结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为我国高发的消化道恶性肿瘤，其临床诊疗中肝转移是最具挑战性的环节。肝脏作为CRC最常见的远处转移靶器官，其转移灶的形成不仅显著改变疾病自然进程，更成为影响预后的核心因素。更棘手的是，现有免疫检查点抑制剂在CRC肝转移人群中的疗效存在明确局限性。
近日，北京大学人民医院申占龙团队在免疫学权威期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer发表最新研究成果，系统揭示了结直肠癌原发灶与肝转移灶之间免疫微环境的显著差异，精准锁定导致肝脏免疫逃逸的关键驱动因素——SPP1+TAMs，并提出靶向该细胞群的联合治疗新策略，为结直肠癌肝转移治疗带来新的研究方向。
这也是继2020年申占龙团队与北京大学生物医学前沿创新中心张泽民院士团队合作，在国际顶级期刊Cell发表里程碑式成果——首次在单细胞精度上鉴定出结直肠癌微环境中具有高度免疫抑制特征的SPP1+TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）亚群之后，对这一关键细胞群开展的又一项重要延伸研究。
从“看见”到“追踪”：
构建大规模单细胞转录组图谱，溯源SPP1+ TAMs演化路径
现有免疫检查点抑制剂疗效有限的一个重要原因在于，肝脏本身就是具有免疫耐受特性的器官，而肿瘤在肝脏“落脚”后，又会进一步塑造复杂的免疫抑制微环境，让本该识别并攻击肿瘤的免疫细胞难以发挥作用。换句话说，肿瘤像是给自己筑起了一道“保护墙”，使免疫治疗很难真正“打进去”。
如何打破这道屏障、逆转肝转移灶的“免疫荒漠”状态，是当前临床与科研亟待突破的关键难题。申占龙团队此次研究，正是围绕这一问题展开，进一步将目光聚焦于肝转移灶中发挥关键作用的免疫抑制细胞群，并为后续联合治疗策略的探索提供了新的依据。
为全面解析原发与转移生态位之间的微环境特征，研究团队构建了包含420个样本的庞大单细胞转录组图谱（涵盖原发肿瘤、配对正常组织、肝转移灶、淋巴结及外周血）。通过深度对比，研究清晰地揭示出两地免疫细胞组成发生了剧烈重塑，其中 SPP1+ TAMs 在肝转移灶中呈现出高度且特异性的富集。
单细胞发育轨迹分析进一步证实，这群驱动微环境恶化的巨噬细胞，并非肝脏原驻留的Kupffer细胞；而是由外周血单核细胞被招募至肿瘤区域后，在特定组织微环境的反复驯化下，逐渐发生重编程、偏离正常分化轨迹，最终演变为具有强免疫抑制功能的终末状态亚群。
这一发现的重要意义在于，它不仅回答了“这类细胞是谁”的问题，也提示未来治疗上可能不只是“清除结果”，还可以考虑在其形成和演变过程中寻找干预机会。
微环境代谢重塑：
揭示原发灶与肝转移生态位的TAMs代谢异质性
肿瘤转移并不是简单的“搬家”。对肿瘤细胞如此，对周围微环境中的免疫细胞也是如此。
研究发现，SPP1+ TAMs在原发肿瘤和肝转移灶中，并不是同一种状态。面对原发肿瘤与肝脏转移灶截然不同的营养供给与生存压力，SPP1+ TAMs展现出了极强的代谢可塑性。
在原发肿瘤内部，它们主要以ATP5F1E+的代谢激活亚型存在，核心功能是辅助肿瘤的早期生长与局部侵袭；然而，当跟随肿瘤定植于肝脏后，该亚群迅速发生代谢切换，转变为以线粒体核心代谢基因为特征的 MT-CO1+亚型。这种深度的线粒体代谢重塑，不仅帮助TAMs在严苛环境中存活，更为肿瘤在肝脏建立稳固的转移生态位、介导肝脏特异性免疫抑制提供了核心支撑。
这意味着，面对肝脏这一全新的生存环境，SPP1+ TAMs展现出很强的适应能力。正是这种代谢重塑，帮助它们在肝脏转移灶中更稳定地存活，并持续维持免疫抑制状态，为肿瘤在肝脏定植和扩展“保驾护航”。
这一现象揭示，结直肠癌肝转移并不只是肿瘤细胞本身的问题，而是肿瘤细胞与肝脏微环境协同进化的结果，其核心在于肿瘤微环境的深度重构。也提示未来治疗策略需突破传统“肿瘤细胞中心论”，而要转向“肿瘤-微环境协同干预”模式，瓦解肝脏转移灶的免疫抑制屏障，为联合免疫治疗创造增效空间。
揭示空间互作机制：
阐明SPP1+ TAMs介导的物理阻滞与T细胞耗竭屏障
在明确发育与代谢演化规律后，研究团队进一步结合空间转录组学和多重免疫荧光技术，直观还原了SPP1+ TAMs在肝转移灶中如何发挥作用，也就是SPP1+ TAMs行使免疫抑制功能的空间互作图景。
研究显示，这类细胞往往密集分布在肿瘤与基质交界区域，位置非常“关键”。它们一方面高表达促血管生成因子，另一方面通过 Spp1-(Itgav/Itgb5) 等配受体信号通路，像一道“屏障”一样阻碍CD8+ T细胞进入肿瘤核心区域。即便部分T细胞来到肿瘤周围，也会在多种抑制性信号影响下逐渐走向耗竭，攻击能力不断下降。
也就是说，SPP1+ TAMs不仅在数量上富集，更在空间上占据关键位置，形成了肿瘤免疫逃逸的“双重防线”：既不让免疫细胞进去，也让已经到场的免疫细胞打不动。
这也从机制上解释了，为什么一些患者接受免疫治疗后效果并不理想：不是药物完全没有作用，而是肿瘤微环境预先构建了“浸润-活化双阻断”的免疫抑制网络，把“路堵住了”。
联合治疗带来新希望：
让免疫治疗更有机会“打进去”
在临床前模型中，研究团队发现，多靶点激酶抑制剂瑞戈非尼与抗PD-1免疫治疗联合应用，能够有效削弱SPP1+ TAMs主导的促转移网络。联合治疗后，不仅SPP1+ TAMs的浸润水平明显下降，对T细胞形成的空间阻滞也得到缓解，同时还显著抑制了结直肠癌生长及肝转移进程。
这一结果提示，针对结直肠癌肝转移，仅靠单一免疫治疗可能并不足够；如果能够先“拆墙”、再“进攻”，通过联合治疗改善肿瘤微环境，免疫治疗就有望发挥更大作用。
这对于患者来说，意味着未来在结直肠癌肝转移治疗中，医生可能不仅关注“用什么抗肿瘤药”，还会更加关注“如何重塑肿瘤微环境、让免疫系统重新工作起来”。这项研究虽然仍处于机制解析和临床前探索阶段，但已经为下一步优化联合治疗方案、筛选潜在获益人群提供了重要依据，也为推动更精准的个体化治疗打开了新空间。
从2020年在Cell首次“看见”并定义结直肠癌中的SPP1+ TAMs，到此次系统解析该细胞群在肝转移生态位中的发育轨迹、代谢重塑和空间互作机制，申占龙团队的系列研究，从基础研究走向临床转化，持续回答“患者真正需要什么”围绕结直肠癌肝转移这一临床难题深入推进。
这项研究不仅加深了学界对结直肠癌肝转移免疫微环境“时空演化”规律的认识，也为开发直接靶向SPP1+ TAMs的新型干预策略提供了重要理论依据。对于临床而言，其价值正在于：帮助医生更深入理解肝转移为什么难治、免疫治疗为什么受限，并为未来探索更有效的联合治疗方案提供支撑，最终让更多患者从精准治疗中获益。
作者信息
北京大学人民医院胃肠外科林易霖博士、赵世栋博士，福建医科大学附属第一医院胃肠外科陈志华为该论文共同第一作者。北京大学人民医院胃肠外科申占龙教授为论文通讯作者。研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持。
通讯作者
申占龙
北京大学人民医院胃肠外科主任医师，二级教授，博士生导师，北京大学人民医院科研处处长，结直肠癌精准诊疗与转化研究北京市重点实验室副主任，入选青年北京学者、“西融人才”领军人才、2023-2025年度全球前2%顶尖科学家，美国外科学院会士，担任国家重点研发计划重点专项总体专家组专家、中国性学会结直肠肛门功能外科分会主任委员、中国医师协会外科医师分会结直肠外科专家组、肛肠外科专家组、经肛腔镜外科专家组副组长、中华医学会外科学分会实验外科学组委员等。长期致力于胃肠肿瘤临床诊疗和应用基础研究工作，以通讯作者/第一作者在Nature，Cell，PNAS，J Clin Invest等期刊发表SCI论文80余篇。主持国家重点研发计划、国自然区域创新联合基金重点项目、北自然重点研究专题等重大科研项目12项，授权国家专利8项。
第一作者
林易霖
北京大学人民医院胃肠外科博士，致力于消化道肿瘤免疫微环境的机制研究，并取得系列成果。以第一作者（含共同）身份在Journal for ImmunoTherapy of Cancer，npj Digital Medicine，Theranostics，Journal of Translational Medicine，Cancer letters等高水平国际期刊上发表学术论文15篇。授权国家发明专利1项，获得北京大学国家奖学金、北京大学三好学生标兵、北京大学优秀科研奖等荣誉。
赵世栋
北京大学人民医院胃肠外科博后，研究方向为肠道菌群在结直肠癌免疫微环境中作用机制的研究，以第一作者或共同第一作者发表SCI论文4篇，作为主要成员参与国家级课题2项，多次参加国内高水平会议并做口头报告。
供稿 | 胃肠外科 赵世栋
编辑 | 师欣楠
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