病毒感染如何重塑气道免疫环境、诱导多层级的炎症放大反应？——病毒诱导哮喘急性加重的免疫机制新认识

呼吸道病毒感染是哮喘急性加重（asthma exacerbation, AE）最重要的诱因之一，但其触发复杂炎症反应的机制仍未完全阐明。近年来的研究表明，病毒感染不仅直接损伤气道上皮，还能够重塑气道免疫环境，从而诱导多层级的炎症放大反应。

在发表于 《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》的综述《Unraveling the mechanisms of virus-induced asthma exacerbation: Epithelial injury, immune dysregulation, and novel interventions》中，系统总结了病毒诱导哮喘急性加重（virus-induced asthma exacerbation, VAE）的关键机制，重点解析了气道上皮功能异常、免疫反应失衡以及病毒免疫逃逸之间的相互作用，并探讨了潜在的治疗策略，为理解病毒诱导哮喘急性加重的发病机制提供了新的视角。

哮喘是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，急性加重不仅影响患者生活质量，也显著增加医疗负担。大量研究表明，呼吸道病毒感染是哮喘急性加重最主要的诱因之一，其中鼻病毒（RV）、呼吸道合胞病毒（RSV）以及流感病毒等均可触发急性炎症反应。

图1：病毒感染后哮喘气道中的上皮损伤与警报素释放

研究指出，气道上皮细胞在病毒诱导哮喘急性加重中发挥核心作用。作为呼吸道的第一道防线，上皮细胞不仅提供物理屏障，还通过识别病毒成分并释放多种免疫信号分子参与抗病毒反应。然而，在哮喘患者中，上皮屏障结构和功能往往受损，包括紧密连接蛋白表达下降、黏液分泌增加以及纤毛清除功能异常等，这些改变使病毒更容易侵入气道并持续复制，从而加重气道炎症反应。

病毒感染还可诱导气道上皮细胞释放一类重要的免疫调节分子——报警素（alarmins），包括 IL-25、IL-33 和 TSLP。这些分子能够迅速激活树突状细胞、先天淋巴样细胞以及 Th2 细胞，诱导 IL-4、IL-5 和 IL-13 等炎性因子的产生，从而驱动典型的 T2 型炎症反应。与此同时，病毒感染还可诱导 IL-1β、IL-6 等炎性因子释放并促进中性粒细胞浸润，导致 T2 与非 T2 炎症反应并存的混合炎症表型。这种炎症可塑性被认为是病毒诱导哮喘急性加重临床异质性的重要原因。

图2：参与病毒诱导哮喘急性加重中T2与非T2气道炎症反应的免疫机制

另外，哮喘患者中常见的抗病毒干扰素反应受损是病毒诱导哮喘急性加重发生的重要机制之一。气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞在病毒感染后产生的Ⅰ型和Ⅲ型干扰素水平下降，削弱机体清除病毒的能力，从而导致病毒持续复制并放大炎症反应。与此同时，T2炎症相关细胞因子（如IL-4和IL-13）还能够抑制干扰素信号通路，进一步削弱抗病毒防御能力。

图3：病毒诱导哮喘急性加重中Th2/Th17表型重叠所致的免疫失调

除了宿主免疫反应的异常之外，呼吸道病毒本身也演化出多种免疫逃逸策略。例如，病毒能够通过抑制 RIG-I/MDA5 信号通路或干扰 JAK-STAT 信号通路，从而阻断干扰素产生并逃避免疫识别。在哮喘气道环境中，这些免疫逃逸机制更容易发挥作用，进一步促进病毒复制并加重炎症反应。

在治疗方面，文章系统总结了当前以及潜在的干预策略，包括吸入糖皮质激素治疗、抗病毒药物、疫苗接种以及针对 IgE、IL-5、IL-4Rα 和 TSLP 等靶点的生物制剂治疗。随着对病毒—宿主相互作用机制理解的不断深入，未来针对上游免疫调控因子或抗病毒信号通路的精准治疗策略，可能为病毒诱导哮喘急性加重提供新的干预思路。

随着对病毒诱导哮喘急性加重机制研究的不断深入，人们逐渐认识到该过程并非单一炎症通路所驱动，而是由气道上皮损伤、抗病毒免疫失衡以及病毒免疫逃逸等多种因素共同作用的结果。气道上皮细胞在这一过程中不仅是物理屏障，更是调控炎症反应和抗病毒免疫的重要枢纽。

未来的研究需要进一步解析不同病毒类型与哮喘炎症表型之间的相互作用机制，并探索上游免疫调控因子及抗病毒信号通路作为潜在治疗靶点的可行性。随着精准医学的发展，针对不同炎症内型和病毒触发机制的个体化治疗策略，有望为哮喘急性加重的预防与管理提供新的方向。

How to cite: Du X, Yang M. Unraveling the mechanisms of virus-induced asthma exacerbation: epithelial injury, immune dysregulation, and novel interventions. Chin M J Pulm Crit Care Med 2025;3:164–181. doi: 10.1016/j.pccm.2025.08.003.

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