Cell Reports 2025年度最佳论文集

ADA2是一种溶酶体去氧腺苷脱氨酶，可作用于DNA并参与调控TLR9介导的DNA免疫识别

传统观点认为，腺苷脱氨酶2（ADA2）主要作为一种细胞外酶发挥功能，但其生理意义一直存在争议。本研究发现，ADA2实际上定位于溶酶体内部，并通过糖基结构修饰被引导进入该细胞器。更关键的是，ADA2能够与DNA结合，并将DNA中的去氧腺苷（dA）转化为去氧肌苷（dI），表现出明确的底物偏好，提示DNA而非游离腺苷可能才是其天然底物。研究进一步证明，这种DNA编辑过程以及ADA2本身可通过调节TLR9活化，影响溶酶体对核酸的免疫识别，从而揭示了核酸代谢与免疫反应之间复杂互作的一条新机制，并可能关联ADA2缺陷相关疾病及自身免疫、肿瘤或感染等病理过程。

一种饮食依赖的宿主代谢物重塑肠道菌群，从而抵御自身免疫病

饮食如何影响自身免疫病，其作用究竟主要源于宿主还是肠道菌群，目前尚不明确。本研究以生酮饮食为模型，系统解析了饮食、宿主代谢与肠道菌群之间的复杂互作关系。结果表明，生酮饮食能够以肠道菌群依赖的方式，缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的病情。进一步研究发现，仅补充一种生酮饮食诱导产生的宿主代谢物——β-羟丁酸（βHB），即可起到保护作用；反之，肠道无法生成βHB的转基因小鼠则表现出更严重的疾病症状。菌群移植实验显示，经βHB重塑后的肠道菌群本身即具有保护效应。在机制层面，特定乳酸杆菌变体与辅助性T细胞17（Th17）的活化减弱相关；研究人员还分离出一株能直接对抗EAE的鼠乳杆菌，并发现其保护作用可被βHB所富集的代谢物吲哚乳酸所模拟。综上所述，本研究揭示饮食可通过调节宿主代谢，进而改变肠道菌群的免疫调节潜能，为深入理解饮食-宿主-微生物群互作提供了更加全面的研究视角。

有丝分裂期内质网-线粒体接触增强线粒体Ca²⁺内流以促进细胞分裂

细胞分裂需要大量能量供应，然而有丝分裂期间能量如何急剧增加，其机制尚未明确。本研究发现，在有丝分裂过程中，线粒体先后出现两次Ca²⁺内流事件，其中第二次内流形成“激增”，尤为显著，且与ATP生成密切相关。研究进一步揭示，核纤层蛋白B受体（LBR）在有丝分裂期会组织形成一种特异的内质网-线粒体接触位点，为Ca²⁺的快速转运提供通道。LBR作为连接蛋白，将内质网上的Ca²⁺释放通道IP3R与线粒体外膜通道VDAC2相偶联，从而促进Ca²⁺内流激增。敲低LBR会破坏这一过程，导致ATP产量下降，并延迟细胞从中期向后期转换，最终阻碍细胞分裂。这项研究为理解有丝分裂期间能量生成与供应的机制提供了重要线索。

通过既有动脉末端延伸形成软脑膜侧支血管

软脑膜侧支血管能够为缺血性脑损伤提供保护，是影响卒中预后的关键因素。然而，这类血管的起源与发育机制长期不明，也制约了临床血管再生疗法的进展。本研究结合遗传谱系追踪与活体脑成像技术，在细胞分辨率下观察了小鼠胚胎期软脑膜侧支动脉的形成过程。结果发现，侧支动脉并非源于新生血管萌发，而是通过既有动脉末端的延伸与相互连接而形成，该过程依赖于VEGF受体2（VegfR2）信号通路。此外，这种动脉末端延伸是沿着预先存在的微血管轨迹进行的。研究还进一步证实，此前在冠状动脉侧支形成中起关键作用的动脉受体Cxcr4，对于脑侧支血管的形成与维持并非必需。这一发现提示，大脑与心脏的侧支血管可能由不同的机制所驱动。

富含可移动遗传元件的Tyzzerella nexilis菌株参与进行性多发性硬化症进展

多发性硬化症（MS）是一种自身免疫性脱髓鞘疾病，其中进行型MS常对药物治疗反应较差，且其肠道菌群组成与非进行型存在明显差异。本研究通过多个患者队列证实，进行型MS患者肠道中“Tyzzerella nexilis”菌的丰度显著升高；进一步利用长读长宏基因组学，识别出一个与该疾病密切相关的T. nexilis菌株簇。该菌株簇具有以下特征：富含大量可移动遗传元件（MGEs），但缺乏相应的MGE防御系统；同时携带与硫酸盐还原和鞭毛合成相关的基因，这些基因可能参与致病过程，且鞭毛基因大多位于MGEs上。功能实验表明，将富含MGE的T. nexilis定植于无菌小鼠体内，会增强其对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的易感性，从而在功能层面验证了该菌株可能推动疾病进展。本研究提示，进行型MS的发病机制可能与携带潜在致病特征的、富含MGE的T. nexilis菌株密切相关。

铜绿假单胞菌临床分离株可编码塑料降解酶：既能在塑料上存活，又可增强生物膜形成

塑料在医疗环境中广泛应用于器械和植入物，然而其是否会成为院内病原体的“营养基质”长期以来未受重视。本研究通过基因组挖掘发现，多种常见病原体可能编码与已知塑料降解酶同源的酶。研究人员进一步鉴定出一株铜绿假单胞菌临床分离株，该菌株表达的酶可在7天内将医用塑料聚己内酯（PCL）降解78%，并能够以PCL为唯一碳源进行生长。值得注意的是，携带塑料降解能力的菌株在生物膜形成能力与致病性方面均有所增强。考虑到塑料在医疗系统中的核心地位，研究建议未来应将院内病原体的塑料降解能力纳入感染防控的重要筛查指标之一。

慢性间歇性禁食会损害青春期小鼠β细胞成熟与功能

间歇性禁食（IF）作为一种生活方式干预手段，被认为具有广泛的代谢益处，但其效果是否受年龄影响尚不明确。本研究系统比较了老年、中年和年轻小鼠在IF干预下的代谢变化及胰岛功能响应。结果显示，短期IF在所有年龄段均能改善葡萄糖稳态，且不影响胰岛形态与功能。然而与成年小鼠表现出的显著获益不同，长期IF会损害年轻小鼠的β细胞功能。单细胞RNA测序进一步揭示，年轻小鼠的β细胞在成熟度和功能相关评分上均显著降低。值得注意的是，在人类胰岛数据中也观察到类似趋势：这一特征与1型糖尿病相关，而在2型糖尿病中并不明显。研究提示，对青春期人群而言，长期进行IF可能产生不利影响，在实际应用中需审慎评估禁食持续时间及相关风险。

构建单细胞与空间尺度的小麦根系图谱：跨物种注释揭示保守的组织特异性标记基因与调控因子

植物单细胞/核RNA测序技术虽已广泛应用，但在小麦等研究尚不充分的作物中，由于缺乏可靠的标记基因，细胞类型注释仍然面临挑战。本研究构建了土壤培养条件下的小麦根系单细胞转录组图谱，并通过整合小麦、水稻、玉米和拟南芥等多个物种的公开数据集，利用跨物种注释迁移的方法对细胞类型进行了系统预测。为进一步验证预测结果的可靠性，研究采用了非靶向空间转录组学进行验证，从而鉴定出一批在进化上保守的组织特异性标记基因，并在此基础上构建了小麦根系细胞类型特异性的基因调控网络。该研究最终形成了一个涵盖根尖分生组织的综合性单细胞与空间转录组资源，其中不仅包含大量已知标记基因，也揭示了众多尚未被充分研究的细胞类型特异性基因与发育调控因子。这一资源为未来在非模式作物中开展细胞类型注释研究提供了重要基础。

NFE2驱动的中性粒细胞极化促进胰腺癌肝转移进展

胰腺癌肝转移是导致患者预后不良的关键因素，而这一过程中肝脏免疫微环境的动态重塑机制，尤其是中性粒细胞的作用，尚不完全明确。本研究整合单细胞测序与空间转录组学技术，系统比较了配对的原发肿瘤与肝转移灶。结果显示，肝转移灶表现出更强的侵袭性转录特征及更高的免疫抑制水平。研究进一步鉴定出一个关键的中性粒细胞亚群——neutrophils_S100A12，该亚群特异性富集于肝转移灶的侵袭前沿，在转移过程中发挥重要作用。从机制上看，转移性肿瘤通过分泌TGF-β激活中性粒细胞内的SMAD3通路，进而诱导转录因子NFE2驱动的细胞极化；NFE2通过直接结合其启动子，促进肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）的转录，最终在侵袭前沿诱发中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成。综上所述，NFE2驱动下的中性粒细胞极化是胰腺癌肝转移的关键机制之一，可作为潜在的抗转移治疗靶点。

韩国济州岛海女潜水群体的遗传与训练适应机制

从青藏高原到格陵兰，人类在不同极端环境下演化出独特的遗传与生理适应性。韩国济州岛上的“海女”群体是另一个典型案例：她们长期从事屏息潜水作业，甚至在孕期仍持续下潜。本研究提出，长期的屏息潜水可能在海女中塑造了特定的遗传特征与生理响应。研究发现，海女在潜水时表现出显著的心动过缓，这一现象主要源于长期训练适应。通过结合自然选择分析与遗传关联研究，研究进一步识别出与舒张压降低相关的适应性遗传变异，这些变异可能有助于缓解潜水对妊娠带来的生理负担。同时，一个先前已知与耐寒性相关的基因在海女群体中显示出正向选择的信号，提示该变异可能帮助降低潜水时的低体温风险。这项研究凸显了像海女这样的传统潜水人群，在理解人类遗传适应与生理调节机制方面所具有的独特科学价值。