复方磺胺甲噁唑片为磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，常见配比为磺胺甲噁唑 0.4 g 和甲氧苄啶 0.08 g，规格为 0.48 g/片，二者具有协同抑菌与杀菌作用。磺胺甲噁唑和甲氧苄啶分别作用于二氢叶酸合成酶和还原酶，双重阻断细菌叶酸的合成，从而干扰细菌蛋白合成，对大多数革兰阳性菌和阴性菌、耶氏肺孢子菌等均有较强的活性和较好的疗效。
其常见不良反应为皮疹、 恶心、 呕吐和腹泻等，也可出现严重不良反应， 如中毒性表皮坏死松解、Stevens-Johnson 综合征等。而电解质紊乱因较少见，临床上容易忽视，现分享一例复方磺胺甲噁唑片（TMP-SMZ）治疗肺孢子菌肺炎（ PCP）过程中出现的血钾升高及低钠血症的病例。
患者男性，确诊急性髓系白血病 10 月余，因发热 1 天入院。既往史：因化疗后重度骨髓抑制，诊断为重症肺炎、肺真菌感染，院外口服伏立康唑 200 mg q12h 抗真菌治疗。入院后换用美罗培南 + 利奈唑胺抗细菌治疗后，伏立康唑注射液抗真菌治疗后仍有发热；不排除 PCP 肺炎可能，完善肺泡灌洗液 NGS 后提示肺孢子菌感染，加用 TMP-SMZ 2 片 tid 抗感染。但用药 5 天后，监测电解质发现血钾逐渐升高、最高为 5.96 mmol/L，钠逐渐降低、最低为 129.1 mmol/L。
请临床药师会诊后，进行 ADR 因果关系评价，患者既往使用其他抗菌药物未出现电解质紊乱，而加用 TMP-SMZ 后出现，提示该患者的电解质紊乱很可能与 TMP-SMZ 片有关。医生停用该药并接受降钾补液治疗第 3 天，血钾水平降至 4.6 mmol/L，血钠升至 138.9 mmol/L。
因医院无伯氨喹，临床药师建议医生减量使用 TMP-SMZ 联合卡泊芬净（首日 70 mg/d；维持量 50 mg/d），持续 3～4 周，并密切监测电解质水平。后期患者电解质恢复正常后，将 TMP-SMZ 剂量从 1 片 bid 逐渐加量至 2 片 bid，同时碱化尿液、利尿治疗，监测电解质未再出现高钾血症。
TMP-SMZ 引起高钾低钠的机制主要与其中的成分 TMP 有关[1,2]。
（1）TMP 在结构上类似于保钾利尿剂阿米洛利，可作用于远端肾小管和集合管上皮细胞的阿米洛利敏感钠通道，阻断 Na+-H+ 和 Na+-K+ 交换，从而抑制 Na+ 的吸收，继而减少 K+ 的排泄。
（2）TMP 以剂量依赖性方式抑制肾小管钾分泌，导致血钾蓄积，从而导致肾脏钠排出增加和低钠血症。动物实验表明，TMP 可使尿钾排泄量减少 40%~60%。
国内 TMP-SMZ 说明书中，并未告知电解质紊乱发生率。早期的回顾性研究表明[3]，给予标准剂量的 TMP-SMZ 后有 22.2% 的患者出现电解质紊乱。之后的一项回顾性研究报告也发现，约 28.6%（46/161）的患者服用 TMP-SMZ 后出现高钾血症，其中 35 例（76%）出现高钾血症的患者接受了可能诱发高钾血症的联合用药[4]。
而 RCT 研究发现，AIDS 合并耶氏肺孢子菌感染的患者接受 TMP-SMZ 治疗后电解质紊乱发生率更高，30 例中有 16 例（53%）出现高钾血症，6 例（20%）出现低钠血症[5]。大量研究已经证实了 TMP-SMZ 导致电解质紊乱的发生并不罕见，那么这种不良反应的危险因素具体有哪些？
1、高剂量使用
Caulder 等[6]报道, HIV 感染患者在服用 TMP-SMZ 后的 6～9 d 出现高钾血症，其中高剂量组（≥ 10 mg/kg/d）有 12 例患者出现高钾血症，需要进行治疗干预，而低剂量组（< 10 mg/kg/d）只有 2 例（P = 0.009）。另一项针对门诊患者的大型研究分析也表明[7]，接受高剂量（> 640/3,200 mg/d）TMP-SMZ 治疗的患者，高剂量组中出现电解质紊乱（包括高钾血症）的比例为5.09%，而标准剂量组（< 640/3,200 mg/d）为 1.63%（P＝0.002）。但日本 Higashioka 等[8]发现 17.2%（32/186）使用低剂量 TMP-SMZ（≤ 0.48 g/d）预防 PCP 肺炎的患者亦出现了高钾血症，提示 TMP-SMZ 相关高钾血症可能与剂量无关。
虽然不同剂量的 TMP-SMZ 均可能导致电解质紊乱，但高剂量使用后发生率显著高于低剂量，因此在使用高剂量 TMP-SMZ 时更应该注意监测电解质。
2、老年患者
老年患者由于 GFR 下降、使用影响电解质药物、合并有糖尿病，发生高钾血症的风险增加。有研究发现接受 TMP-SMZ 治疗的糖尿病患者的峰值钾水平高于非糖尿病患者，其中 63% 的患者血钾 > 5.0 mmol/L，21% 的患者 > 5.5 mmol/L[9]。此外回顾性研究也发现[4]，给予 TMP-SMZ 治疗后，与 18～39 岁的年轻患者相比，年龄 > 60 岁的患者高钾血症风险明显增加（调整后 OR 6.5，95% CI（2.1～19.7）；p = 0.001）。
3、联合用药
病例报告分析显示[10]，那些联合使用 TMP-SMZ 与损害电解质平衡药物的患者，更容易发生电解质紊乱，如服用 ACEI、ARB、利尿剂、他克莫司、环孢素等药物。一项为期 8 年的巢式病例对照研究显示，在接受螺内酯治疗的老年患者中，合并使用 TMP-SMZ 抗感染，会增加高钾血症住院的风险[11]。另一项长达 14 年的巢式病例对照研究发现[12]，与阿莫西林相比，接受 TMP-SMZ 联合 ACEI 或 ARB 治疗的老年患者（≥ 66 岁），高钾血症相关的住院风险增加了近 7 倍（调整后 OR 6.7；95% CI，4.5～10.0）。
4、肾功能不全
日本的回顾性研究发现给予不同剂量的 TMP-SMZ 后，85.7% 的肾功能不全患者出现电解质紊乱（Cr > 1.2 mg/dl），而肾功能正常患者的这一比例为 17.5%（p = 0.0008）；Logistic 回归分析显示，肾功能不全使电解质紊乱的发生率增加，比值比 80.29[3]。同样有研究表明，轻度肾功能不全是导致严重高钾血症的一项危险因素，在肾功能轻度异常的老年患者中，即使标准剂量的 TMP-SMZ 也比其他抗感染药物更易发生高钾血症[13]。因此肾功能不全患者应根据肾功能及时调整 TMP-SMZ 的剂量，减少电解质紊乱的发生。
关于 TMP-SMZ 所致电解质紊乱的风险因素具体见下表。
表 1 TMP-SMZ 导致电解质紊乱的风险因素
对于 TMP-SMZ 引起的高钾血症，应当如何进行预防和治疗呢？
表 2 TMP-SMZ 引起高钾血症的预防和治疗措施
TMP-SMZ 片在不同人群的给药范围较广，高剂量使用、高龄、同时联合使用其他可影响电解质的药物、肾功能不全均是导致电解质紊乱的危险因素，对这类患者不仅要关注治疗效果，同时应加强对血钾和血钠的监测，使用前采取预防措施，避免血钾和（或）血钠代谢紊乱导致的不良事件，必要时给予 TMP-SMZ 的替代治疗和电解质代谢紊乱的对症治疗。
题图：站酷海洛