靶向DGKα/PA轴抑制肿瘤免疫逃逸增强消化道肿瘤对免疫治疗的敏感性
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研究论文
● 原文: iMeta (IF 33.2, 中科院双一区Top)
● 英文题目: Targeting DGKα/PA axis inhibits tumor immune evasion and augments sensitivity to immunotherapy in gastrointestinal cancers
● 中文题目: 靶向DGKα/PA轴抑制肿瘤免疫逃逸增强消化道肿瘤对免疫治疗的敏感性
● DOI: https://doi.org/10.1002/imt2.70120
● 2026年3月12日，北京大学肿瘤医院詹启敏/陈杰研究团队在iMeta在线发表了题为“Targeting DGKα/PA axis inhibits tumor immune evasion and augments sensitivity to immunotherapy in gastrointestinal cancers”的文章。本研究利用多种消化道肿瘤样本及多组学数据，系统揭示了DGKα/PA轴通过NF-κB/PD-L1通路介导肿瘤免疫逃逸的核心机制。研究发现，抑制DGKα可重塑免疫微环境以增强ICIs疗效，且血浆PA可作为判断消化道肿瘤免疫应答的生物标志物，为靶向脂质代谢联合免疫治疗提供了重要的理论依据与临床参考。
● 第一作者：陈杰、刘斯琪、彭婷
● 通讯作者：詹启敏（zhanqimin@bjmu.edu.cn）、陈杰（cj_blue@126.com）
● 合作作者：王凤龙、朱禹衡、庞景元、吴清楠、王嫣
● 主要单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所分子肿瘤学研究室、北京大学国际癌症研究院、苏州大学癌症研究院、深圳湾实验室肿瘤研究所
● 脂类代谢产物PA直接结合NF-κB p65，促进其介导PD-L1表达的效应；
● 抑制DGKα/PA轴诱导细胞毒性T淋巴细胞在局部肿瘤组织中的浸润；
● DGKα抑制剂R59022阻断NF-κB轴增强免疫检查点抑制剂的抗癌效应；
● 血浆PA可用于判断免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤治疗中的敏感性。
免疫检查点抑制剂（ICIs）在部分实体瘤中展现出良好的抗肿瘤疗效，然而，由于局部肿瘤组织中信号通路的异常调控，其治疗效果仍面临挑战。本研究发现，二酰甘油激酶α（DGKα）来源的磷脂酸（PA）可直接结合核因子-κB（NF-κB）并增强其转录活性，进而上调程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达，促进肿瘤细胞免疫逃逸并重塑免疫微环境。抑制DGKα活性可降低肿瘤内PD-L1水平，诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在局部肿瘤组织中浸润，从而增强ICIs的抗肿瘤效果。进一步研究表明，血浆PA可作为判断消化道肿瘤患者ICIs疗效的生物标志物。综上，本研究揭示了DGKα/PA轴作为调控免疫逃逸及CTL排斥的关键代谢节点，靶向该轴有望成为提高消化道肿瘤免疫治疗疗效的新策略。
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引 言
尽管一线化疗药物的研发与优化已取得显著进展，但消化道肿瘤患者的总体生存率仍处于较低水平。免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药的分子机制尚未完全阐明，因此亟需将创新治疗策略、诊断生物标志物开发与前沿新技术相结合，以弥合临床前靶点发现与免疫治疗临床转化之间的差距。
脂质代谢重编程是驱动肿瘤发生的重要特征之一。二酰甘油激酶（DGKs）作为一类脂质激酶，可催化二酰甘油（DAG）向磷脂酸（PA）转化，进而调控细胞增殖与迁移。已有研究表明，DGKα可通过激活多条信号通路促进肿瘤进展。研究显示，在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，DGKα/PA轴能通过活化核因子-κB（NF-κB）通路，介导肿瘤进展及顺铂耐药，且上述效应可被DGKα特异性抑制剂R59022逆转。然而，PA调控下游信号通路蛋白、进而促进肿瘤进展与免疫逃逸的具体分子机制仍有待深入阐明。
脂质分子在调控CD8+ T细胞功能中的作用机制尚不完全清楚。研究表明，抑制肿瘤细胞来源的鞘脂可显著增强自然杀伤（NK）细胞和CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。肠道菌群来源的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐，亦可通过调控细胞代谢增强活化CD8+ T细胞的效应功能。因此，探究PA是否参与调控ICIs抗肿瘤疗效及其潜在分子机制，具有重要的科学意义与临床价值。本研究发现，DGKα来源的PA可与NF-κB结合，诱导程序性细胞死亡配体1（PD-L1）的表达。阻断DGKα活性可重塑免疫微环境，促进CD8⁺ T细胞向肿瘤组织浸润，从而抑制肿瘤进展。此外，血浆PA水平可作为判断消化道肿瘤患者ICIs疗效的潜在生物标志物。
结果与讨论
DGKα的表达与消化道肿瘤中PD-L1的表达呈正相关
本研究采用连续切片免疫组织化学（IHC）染色，检测了多种消化道肿瘤中DGKα与PD-L1表达的相关性（图S1A）。在食管鳞癌、胃食管交界处腺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌和胆囊癌中，DGKα的表达与PD-L1表达呈正相关（在八种癌症中Pearson r = 0.9091，p < 0.0001）（图S1B、S1C和表S1）。
肿瘤内DGKα/PA轴对PD-L1表达至关重要
为探究DGKα是否参与调控PD-L1表达，我们采用不同浓度的DGKα抑制剂R59022（25或50 μM）处理相应肿瘤细胞24 h。酶联免疫吸附定量检测（图S2A）与免疫印迹分析（图S2B）结果均显示，R59022可以剂量依赖性抑制PD-L1的表达。随后，我们利用shRNA敲降肿瘤细胞中DGKα的表达（图S2C），结果表明，DGKα敲降可显著下调相应肿瘤细胞中PD-L1的表达水平（图S2D和S2E），且在DGKα敲降的肿瘤细胞中外加PA（50 μM）可有效恢复PD-L1的表达（图S2D和S2E）。
为进一步判断阻断DGKα/PA轴对T细胞介导的抗肿瘤效应的影响，我们开展了人外周血单核细胞（PBMC）来源的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤实验。与T细胞共培养后，R59022（50 μM）促进了T细胞对肿瘤细胞的生长抑制效应（图S2F）。
DGKα/PA轴通过与NF-κB p65直接相互作用并激活其转录活性来刺激PD-L1表达
我们进一步探究了DGKα/PA轴调控NF-κB诱导PD-L1表达的机制（图S3）。结果显示，NF-κB可结合至CD274基因的启动子区域（图1A和1B）；在KYSE410和KYSE510细胞中，这种结合作用可被R59022（50 μM）和DGKA shRNA显著破坏（图1C和1D）。在DGKα敲降的肿瘤细胞中，外加PA（50 μM）可恢复NF-κB与CD274启动子的结合能力（图1D）。此外，NF-κB抑制剂JSH23（10 μM）可有效抑制PD-L1蛋白的表达（图1E和1F），且在RELA敲降的肿瘤细胞中，PA无法诱导PD-L1表达，这表明肿瘤细胞中存在PA/NF-κB p65/PD-L1轴（图S4A和S4B）。
PA可直接结合于NF-κB p65蛋白（PDB ID:1NFI）的特定氨基酸位点（约Ala156至Arg274区域），其中关键结合位点包括H181、P182、F184、P189、Q220、K221及R274（图1G）。细胞热迁移实验（CETSA）和微量差示扫描荧光测定法（nanoDSF）结果证实，PA在离体与在体实验中均可与NF-κB p65直接结合（图1H−J）。CETSA实验进一步显示，在KYSE410细胞中，特定点突变体（H181A、P182A、F184A、P189A、Q220A、K221A或R274A）可有效破坏PA与NF-κB p65的直接结合（图S5A）。生物膜干涉技术（BLI）验证，与野生型肽段相比，上述突变肽段与PA的结合亲和力显著降低（图S5B）。生物素标记双链脱氧核糖核酸（dsDNA）下拉实验及荧光素酶报告基因实验结果表明，PA可促进NF-κB p65与CD274启动子区域1的结合（图1K和1L）。与复杂的细胞因子级联反应不同，我们发现PA可直接结合并激活NF-κB p65，诱导PD-L1表达，揭示了NF-κB/PD-L1轴介导肿瘤免疫逃逸的新机制。
图1. DGKα/PA轴刺激NF-κB p65介导的CD274转录激活
（A）示意图显示NF-κB p65可结合于预测的CD274启动子的GCAAATTCCG（区域1）、GGGAAGTCAC（区域2）和GGAAAGTCCA（区域3）序列。（B）染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实，在KYSE410细胞中NF-κB p65可与CD274启动子上述区域相结合。（C） ChIP分析结果显示，R59022（50 μM）阻断KYSE410和KYSE510细胞中NF-κB p65与CD274启动子的结合。（D）ChIP分析结果显示，DGKα敲降可抑制KYSE410和KYSE510细胞中NF-κB p65与CD274启动子的结合；外加PA（50 μM）可恢复NF-κB p65与CD274启动子间的相互作用。（E–F）定量ELISA（E）与免疫印迹（F）实验结果表明，NF-κB p65抑制剂JSH23（10 µM）可显著抑制KYSE410、KYSE510及HCT116细胞中PD-L1的表达。（G）PA与NF-κB p65蛋白（约Ala156-Arg274区域）的分子对接结果。（H–I）CETSA结果显示，在37℃至62℃内，PA（50 µM）可在KYSE410（H）和KYSE510（I）细胞内与NF-κB p65发生相互作用。（J）nanoDSF结果显示，重组人源NF-κB p65蛋白在有无PA（200 µM）处理下的熔解温度（Tm值）变化。（K）生物素标记双链DNA（dsDNA）下拉实验证实，PA（50 µM）可增强NF-κB p65与CD274启动子的结合能力。（L）荧光素酶报告基因实验表明，PA（50 µM）可显著促进NF-κB p65介导的CD274转录激活。数据以均值±标准差表示，生物学重复数n=3。（B–L）采用非配对t检验分析。图中已标注p值及效应量（Cohen’s d，红色标注）。
在ESCC人源化异种移植瘤小鼠模型中，抑制DGKα可阻断ESCC进展并促进细胞毒性T细胞浸润
为探究体内人ESCC细胞与T淋巴细胞间的功能相互作用，我们将人造血干细胞移植至表达人集落刺激因子2（CSF2）和白介素-3（IL-3）的NPG小鼠体内，构建了人源化异种移植模型（图2A）。口服R59022（25 mg/kg/天）可显著抑制人源化小鼠体内KYSE410肿瘤的生长（图2B）。进一步检测发现，R59022可下调肿瘤组织中增殖标志物Ki67、血管标志物CD31、淋巴管内皮透明质酸受体-1（LYVE-1）及PD-L1的表达，并抑制NF-κB活性（图2C）；同时显著增强KYSE410肿瘤局部CD3+/CD45+细胞、CD8+/CD3+ T细胞及颗粒酶B阳性（GZMB+）CD8+细胞毒性T细胞（CTL）的浸润（图2D）。有趣的是，R59022（25 mg/kg/天，口服）同样可抑制BALB/c-nu裸鼠中KYSE410肿瘤的生长（图S6A和S6B）。上述结果提示，抑制DGKα在免疫健全及免疫缺陷小鼠中均发挥抗肿瘤作用，提示其抗癌效应同时依赖肿瘤细胞内在调控机制与免疫介导的抗肿瘤机制。
对该异种移植模型肿瘤组织进行的单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，R59022可抑制肿瘤细胞（通过上皮细胞粘附分子（EPCAM）鉴定）中多种促肿瘤分子的表达，特别是细胞增殖相关分子和NF-κB调控靶基因，全面揭示了DGKα在肿瘤细胞中调控的信号网络（图S7A、S7B和表S2）。据此我们推测，PA不仅可通过诱导PD-L1表达促进肿瘤免疫逃逸，还可通过重塑细胞骨架参与该过程。
基于经典标志物，scRNA-seq分析共鉴定出7个NK/T细胞亚群（图S8A和S8B）。R59022提高效应T细胞的比例（图2E）。GO富集分析显示，R59022上调效应T细胞中胸腺细胞选择相关（THEMIS）和诱导型T细胞共刺激分子（ICOS）的表达，且主要富集于T细胞活化和干扰素（IFN）信号相关通路（图2F、2G和表S3）。效应记忆T细胞中呈现相似趋势，R59022可增强IFN相关通路活化（表S4）；R59022下调耗竭性T细胞中TIGIT的表达（图S9）。此外，R59022下调调节性T细胞中多个糖酵解相关基因的表达，包括ENO1、PKM及PGK1（图S10A、S10B和表S5）。在CD14+髓系细胞中，同样观察到R59022激活IFN相关通路（图S11A、S11B和表S6）。
以上结果表明，R59022可上调T细胞与髓系细胞中干扰素刺激基因（ISGs）的表达，提示其可能通过增强IFN信号通路，协同调控固有免疫与适应性免疫应答。本研究中观察到的效应T细胞活化与ISGs上调可能与IFN信号增强相关，而髓系细胞中IFN通路的激活可能强化效应T细胞功能，进而形成一个正向免疫调节环路。
图2. 在人源化异种移植瘤模型中，DGKα抑制剂R59022通过抑制NF-κB/PD-L1通路并促进CTL浸润抑制肿瘤进展
（A）图示为人源化异种移植瘤模型的构建流程及检测方法。（B）R59022处理KYSE410荷瘤人源化小鼠3周内的肿瘤体积变化（左图）；右图为实验终点时的肿瘤体积。（C）定量ELISA结果显示，R59022可抑制人源化小鼠KYSE410肿瘤组织中Ki67、CD31、LYVE-1、PD-L1的表达及NF-κB活性。（D）多重染色结果显示，R59022可增加人源化小鼠KYSE410肿瘤组织中CD3+/CD45+、CD8+/CD3+ T细胞和GZMB+CD8+CTL细胞的浸润。（E-G）scRNA-seq结果显示，R59022可提高肿瘤组织中效应T细胞比例（E），并上调效应T细胞相关基因（F）及信号通路（G）。数据以均值±标准差表示，生物学重复样本数：（B）n=5，（C、D）n=3。（B–D）采用非配对t检验分析。图中已标注p值及效应量（Cohen’s d，红色标注）。
DGKα/PA轴介导的NF-κB/PD-L1通路激活不依赖于PKCζ
尽管已有研究报道，在黑色素瘤细胞中，PA可通过PKCζ激活NF-κB，但本研究发现，在KYSE410和KYSE510细胞中，外加PA未诱导PKCζ与NF-κB p65的结合（图S12A），且PKCζ抑制剂ζ-Stat（1 μM）既无法阻断PA介导的NF-κB与CD274启动子的结合，也不能逆转PA诱导的PD-L1表达上调（图S12B和S12C）。
血浆PA可作为标志物判断消化道肿瘤对ICIs敏感性
为评估血浆PA作为标志物判断消化道肿瘤对ICI应答与否的临床价值，本研究纳入两个独立患者队列（表S7和表S8）。队列1包含21例食管鳞癌、48例胃癌、12例结肠癌患者的血浆及配对肿瘤组织样本；队列2为独立验证队列，包含98例食管鳞癌、140例胃癌、79例结肠癌患者的血浆样本。
定量ELISA检测结果显示，在上述三类肿瘤中，ICI应答组患者的血浆PA水平（队列1、2）及肿瘤组织中DGKα/PA水平（队列1）均显著低于非应答组（图S13A−C、图S14、表S7和表S8）。
在非响应组（队列1）中，三类肿瘤患者的血浆PA水平与肿瘤组织DGKα/PA水平均呈显著正相关（图S13D）。食管鳞癌和胃癌（队列1）响应组的血浆PA与肿瘤组织DGKα/PA的Pearson相关系数和统计学p值如图S15A−C所示。队列2中受试者工作特征曲线（ROC）分析表明，血浆PA在三种癌症类型中均表现出良好的诊断性能（图S16A−C）。在此，我们首次证实血浆PA可作为判断消化道肿瘤患者对ICI应答的潜在生物标志物，并提出通过进一步优化检测策略，PA有望成为评估肿瘤进展及临床治疗应答的可靠指标。
ICI非响应消化道肿瘤内DGKα/NF-κB轴呈正相关
如图S13A、S17A、S17B和表S7所示，免疫组化（IHC）检测结果显示，在队列1的食管鳞癌、胃癌及结肠癌组织中，ICI非应答组的DGKα与NF-κB p65蛋白表达水平均显著高于应答组，且DGKα表达与NF-κB p65表达均呈显著正相关（图S17C）。
在免疫健全小鼠模型中，抑制DGKα/PA轴活性可增强抗CTLA-4抗体的疗效
在MC38和MFC小鼠消化道肿瘤模型中，R59022（25 mg/kg/天，口服）处理可显著提高肿瘤组织中CD8+细胞浸润水平，并下调PD-L1表达（图S18A和S18B）。抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体是目前公认的有效免疫治疗策略。基于上述R59022可降低PD-L1表达的研究结果，我们进一步探究了其能否增强抗CTLA-4抗体的体内抗肿瘤效果（图S19A）。如图S19B，图S20A和S20B所示，R59022（25 mg/kg/天，口服）可增强抗CTLA-4抗体的抗肿瘤增殖效应。定量ELISA及IHC结果（图S19C、S19D和图S21）进一步证实，R59022可增强抗CTLA-4抗体对多种促肿瘤标志物的抑制效应。
低剂量R59022（12.5 mg/kg/天，口服）与抗CTLA-4抗体联用可协同抑制肿瘤生长，在MC38和MFC模型中的协同系数Q值分别为1.27和1.39（图S22A−D）。IHC结果显示，低剂量R59022可显著增强抗CTLA-4抗体对Treg比例及CTLA-4、Ki67表达的抑制效果（图S22E）。H&E结果显示，MC38和MFC荷瘤小鼠各指定组之间未见明显形态学变化（图S23A和S23B）。综上所述，R59022可通过重塑肿瘤免疫微环境、增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，与抗CTLA-4抗体发挥协同抗肿瘤作用，为消化道肿瘤的免疫联合治疗提供了新的策略与思路。
结 论
本研究系统阐明了DGKα通过NF-κB/PD-L1信号轴介导肿瘤免疫逃逸的核心作用。我们发现，抑制DGKα通过重塑肿瘤免疫微环境，增强ICIs的抗肿瘤疗效。血浆PA可用于判断免疫检查点抑制剂在消化道肿瘤治疗中的敏感性。
代码和数据可用性：
本研究所有测序数据已上传至国家基因组科学数据中心生物项目库，项目ID:PRJCA040528（https://ngdc.cncb.ac.cn/bioproject/browse/PRJCA040528）。使用的数据和脚本保存在GitHub（https://github.com/Ting-PKU/DGKA_inhibition_project）。补充材料（方法、图表、表格、图文摘要、幻灯片、视频、中文翻译版和更新材料）可在在线DOI或iMeta Science网站（http://www.imeta.science/）查阅。
引文格式：
Jie Chen, Siqi Liu, Ting Peng, et al. 2025. “Targeting DGKα/PA axis inhibits tumor immune evasion and augments sensitivity to immunotherapy in gastrointestinal cancers.” iMeta 5: e70120. https://doi.org/10.1002/imt2.70120.
https://doi.org/10.1002/imt2.70120.
陈杰（第一作者）
● 北京大学肿瘤医院研究员。
● 致力于食管鳞癌分子肿瘤学和转化医学研究。系统性阐述了信号通路在肿瘤发生发展中的作用机制。以信号通路调控的肿瘤/微环境互作为核心高精度刻画肿瘤发生发展及转移，解析信号激酶分子变异对微环境重塑及癌变演进的影响。选择相关分子作为标志物判断肿瘤发生发展及转移；筛选并验证小分子抑制剂抗癌效应及研究药物联用的组合形式，为肿瘤的精准靶向诊治提供研究思路。
刘斯琪（第一作者）
● 北京大学肿瘤医院助理研究员，博士后。
● 研究方向为食管鳞癌的分子机制与转化医学研究，聚焦脂代谢酶在肿瘤发生发展中的关键作用，探索其作为信号枢纽在肿瘤微环境中的功能，揭示脂类代谢调控肿瘤细胞的增殖、迁移及免疫逃逸等过程，优化免疫治疗策略。
彭婷（第一作者）
● 北京大学肿瘤医院助理研究员，博士后。
● 研究方向为肿瘤免疫微环境解析及免疫治疗耐药机制研究，运用机器学习和人工智能等方法整合多组学数据，揭示肿瘤微环境细胞的组成特征、相互作用机制及功能状态，寻找与肿瘤进展相关的分子标志物及关键通路，探索新型肿瘤治疗策略。
詹启敏（通讯作者）
● 中国工程院院士、北京大学博雅讲席教授。担任北京大学国际癌症研究院院长，北京大学健康医疗大数据国家研究院院长、北京大学肿瘤医院分子肿瘤学实验室主任。
● 主要致力于肿瘤分子生物学和转化医学研究，从较深的层面揭示了癌基因在调控细胞周期和维持基因组稳定性中的功能。在基因组水平全面系统的揭示了食管鳞癌的遗传突变背景，为寻找食管鳞癌诊断的分子标志物、确定研发临床治疗的药物靶点以及制定有效治疗方案提供了理论和实验依据。
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