KC细胞 FPP-TRPV3 离子通道 免疫调控
自身免疫相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，我们联系并邀请到了清华大学博士后冀正林作为讲者对其近期的一项研究进行分享，分享主题为A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity。
冀正林，2020年进入清华大学免疫所进行科研训练，合作导师为刘万里教授。博士后期间聚焦皮肤-引流淋巴结轴调控B淋巴细胞分化的细胞和分子机制研究，系统阐明：1.角质细胞通过代谢活化和膜蛋白TRPV3协同调控引流淋巴结生发中心反应，进而建立长效免疫记忆（Nature，2026）；2.植物来源的芳香类TRPV3激动剂可显著放大IgG抗体应答（immunity & inflammation，2026）。上述研究创新性提出“内源性代谢警报素 + 外源性感觉芳香素” 双模 TRPV3 激活信号轴，二者相辅相成、协同调控体液免疫，为新型疫苗佐剂开发及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病的防治提供了全新潜在靶点与理论思路。
皮肤是人体最大的外周免疫器官之一，也是抵御病原体入侵和环境刺激的第一道屏障。表皮中的角质形成细胞（KC）不仅发挥物理屏障功能，还具备强大的免疫感知能力，能够通过识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs），感知感染与组织损伤信号，并协调固有免疫与适应性免疫应答。然而，长期以来一个关键问题尚未明确：局部皮肤病灶究竟通过何种信号途径，将信息精准传递至引流淋巴结，进而特异性增强Tfh–GC轴，并放大IgG抗体应答？
2026年3月4日，清华大学刘万里教授联合中国医学科学院皮肤病医院陆前进教授、中南大学湘雅二医院吴海竞教授以及清华大学药学院张永辉教授，历经十年系统攻关，在《Nature》发表题为“A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity”的研究论文，并在Immunity & Inflammation发表题为“Fragrant TRPV3 agonists act as titratable organic adjuvants to amplify antigen-specific IgG response”的封面论文。
研究首次揭示了角质形成细胞（keratinocytes，KC）中甲羟戊酸通路的代谢中间产物法尼基焦磷酸（FPP）可作为一种内源性“代谢警报素”，在局部组织中激活TRPV3离子通道，从而放大系统性IgG抗体应答。同时，研究还发现来自植物的芳香类TRPV3激动剂（如香芹酚和樟脑酮）也可通过相同信号轴增强体液免疫反应。由此形成“内源性代谢警报素+外源性感觉芳香素”的双模TRPV3激活机制，为新型疫苗佐剂研发以及系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫疾病的干预提供了新的思路与潜在靶点。
局部病灶如何触发系统性IgG应答？
局部感染或组织损伤如何“牵一发而动全身”，有效激活远端淋巴器官中的生发中心（germinal center，GC）反应，并进一步建立系统性体液免疫，一直是免疫学领域关注的核心科学问题。高滴度、高亲和力IgG抗体的生成及免疫记忆的建立，依赖于滤泡辅助性T细胞（Tfh）的分化，以及B细胞在GC中的增殖、分化与亲和力成熟过程。抗体应答的强度在免疫系统中实际上受一个“免疫阈值”的调控。遗传因素可对该阈值产生影响。例如，刘万里团队此前在《Science》杂志报道，IgG1膜联重链中的关键遗传变异能够显著降低B细胞的活化阈值，增强GC反应并促进自身抗体产生，从而在分子层面揭示了“抗体受体遗传变异—B细胞异常激活—体液免疫失衡—自身免疫疾病表型”的因果链条。
另一方面，外界刺激亦可能通过代谢途径调控免疫阈值。甲羟戊酸通路是细胞维持基本生理功能的重要代谢途径。研究团队此前在《Cell》杂志报道，靶向该通路的降脂药物他汀类药物可增强抗体应答。然而，关键科学问题仍未阐明：在局部感染或组织损伤过程中，该通路的代谢中间产物是否会被快速动员为可扩散的免疫信号，从而将局部应激状态转化为系统性体液免疫增强？这一问题的解答对理解自身免疫病的发病机制同样具有重要意义。例如，系统性红斑狼疮患者的皮肤常伴随金黄色葡萄球菌定植增加，并长期暴露于紫外线等环境压力下，提示皮肤局部的异常信号可能持续向免疫系统传递，进而逐步放大体液免疫反应。
十年攻关：揭示FPP–TRPV3免疫信号轴
围绕这一关键科学问题，研究团队整合代谢组学、单细胞测序、分子生物学与动物模型等多学科技术手段，系统鉴定出焦磷酸法尼酯（FPP）是一种来源于角质形成细胞（KC）的内源性免疫警报素，并阐明了其调控体液免疫的核心机制，即“FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–GC”信号轴。机制研究表明，当皮肤遭受病原体感染或紫外线照射等刺激时，细胞内未折叠蛋白反应（UPR）激活固醇调节元件结合蛋白（SREBF）转录因子，进而上调KC中甲羟戊酸通路代谢活性，促使FPP在细胞内迅速积累。累积的FPP可直接结合于TRPV3通道胞内结构域的关键氨基酸位点R416和K581，诱导钙离子内流。
TRPV3介导的钙信号进一步激活Ca²⁺–CaM–Calcineurin–NFAT与PYK2–RAS–ERK两条关键下游通路，协同促进KC分泌IL-6与CCL20等免疫调节因子。其中，IL-6促进滤泡辅助性T细胞（Tfh）分化，CCL20则招募迁移性2型常规树突状细胞（cDC2）进入引流淋巴结，二者协同作用显著增强生发中心（GC）反应，提升病原体特异性IgG抗体水平，并促进记忆B细胞与浆细胞生成，从而建立长效体液免疫保护。
动物实验验证关键作用
为了验证该信号轴的生理功能，研究团队构建了多种基因工程小鼠模型。实验结果显示，在TRPV3缺陷小鼠中，FPP介导的抗体增强效应明显减弱。感染链球菌后，TRPV3敲除小鼠血清中特异性IgG水平显著下降，引流淋巴结中Tfh细胞和GC B细胞的分化也受到明显抑制。当遭遇高剂量病原体再次攻击时，这些小鼠表现出更严重的皮肤坏死、体重下降和感染损伤；而野生型小鼠则能够依托FPP–TRPV3轴建立起有效的免疫保护。
此外，研究还发现FPP具有明显的急性、局部性和组织特异性特征，并可被磷酸酶快速降解为无活性的法尼基单磷酸（FMP）。这一特性意味着其免疫增强作用具备较好的安全性基础，为其开发为新型疫苗佐剂提供了重要依据。
转化意义：疫苗佐剂与自身免疫病的新靶点
在进一步探索临床意义时，研究团队重点关注系统性红斑狼疮。通过单细胞RNA测序分析患者皮肤组织，研究人员发现KC细胞中UPR-甲羟戊酸通路显著激活，尤其是在TRPV3高表达的细胞亚群中，FPP-TRPV3-IL-6/CCL20信号轴呈现过度活化状态，并与疾病活动度呈正相关。
动物实验进一步证实，金黄色葡萄球菌定植可通过激活该信号轴加重狼疮样病理表现，而外源性FPP处理则显著提高抗dsDNA自身抗体水平并加重肾损伤。相反，KC细胞特异性TRPV3敲除能够明显缓解病情，提示该信号轴的过度激活是推动SLE发生的重要机制。
与此同时，研究团队还验证了该机制在疫苗开发中的潜在价值。实验表明，当FPP与流感血凝素抗原或肺炎球菌疫苗联合免疫时，可显著提升抗原特异性IgG抗体滴度，并提高小鼠在病毒或细菌感染后的存活率。此外，香芹酚和樟脑酮等植物来源的TRPV3激动剂也可通过类似机制增强抗体应答，进一步证明TRPV3信号轴具有开发为可调控免疫佐剂体系的潜力。
文章研究机制图
总体而言，该研究首次揭示甲羟戊酸代谢中间产物FPP作为角质形成细胞来源的内源性免疫警报素的全新功能，并系统阐明了其通过TRPV3离子通道调控系统性体液免疫的分子机制。研究提出了“局部代谢信号驱动系统性体液免疫”的新概念，并证实FPP–TRPV3信号轴在自身免疫疾病发生与疫苗免疫应答中发挥重要作用。这一发现不仅深化了对免疫代谢调控机制的理解，也为新型疫苗佐剂的开发及自身免疫疾病的干预提供了重要的理论基础和潜在靶点，在感染免疫、免疫代谢及转化医学研究领域具有重要科学意义。