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2026年3月2日，国际顶级期刊《Cell Metabolism》在线发表了上海交通大学附属第六人民医院贾伟平院士团队的重大研究成果——首次揭示肠道菌群代谢糖分产生内源性乙醛是驱动代谢相关脂肪性肝病（MASLD）向肝硬化发展的关键机制，并通过基因工程益生菌实现精准干预。这项历时8年的研究为全球4.5亿脂肪肝患者带来突破性治疗方案，标志着我国在代谢性肝病研究领域取得里程碑式进展。

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研究团队基于英国生物样本库210,861人的营养摄入与临床数据建立模型，发现每日糖摄入量超过88克（约1.8杯奶茶）即可显著增加肝病风险，而摄入量达154.9克时（约3杯奶茶），10年肝相关生存率较低摄入组下降47%。值得注意的是，果糖的促病作用尤为显著，较其他单糖使肝病死亡风险增加28%。动物实验进一步证实，高果糖饮食可使非酒精性脂肪肝（MASLD）小鼠在28周内发展为桥接纤维化，较单纯高脂饮食模型加速56%的胶原沉积。

通过欧洲NAFLD注册库146例粪便宏基因组分析，研究团队发现脂肪肝炎（MASH）患者肠道菌群发生显著重构，丙酮酸发酵生成乙醛/乙醇的代谢通路丰度较MASLD患者增加3.2倍。临床队列检测显示，MASH患者粪便乙醛浓度较MASLD组高出3.8倍，且与肝纤维化指标FIB-4呈显著正相关（r=0.79）。小鼠模型动态监测更揭示，高果糖饮食第3周即可检测到肠道乙醛水平激增，早于肝纤维化病理改变。

研究摘要

研究团队从长期饮酒者粪便中筛选出解乙醛能力突出的唾液乳杆菌（L. salivarius），通过基因工程过表达双功能乙醛-乙醇脱氢酶（adhE）基因，成功构建“超级益生菌”L. salivarius HAM。体外实验显示，该菌株在乙醇+乙醛环境下乙醛清除率较野生型提升34.9倍，单一乙醛环境清除率提升20.6倍。动物实验中，持续灌胃该益生菌6周可使模型小鼠肝纤维化程度降低62%，肝星状细胞（HSCs）活化标志物α-SMA下降58%，丙氨酸氨基转移酶（ALT）恢复正常水平。

研究首次阐明乙醛通过激活肝星状细胞中基质金属蛋白酶7（MMP7）促进肝纤维化的分子机制。RNA测序显示，乙醛干预可使HSCs中MMP7表达上调4.3倍，并通过降解细胞外基质（ECM）组分如纤维连接蛋白、层粘连蛋白，激活PI3K/p38/ERK信号通路，导致I型胶原（Col1a1）表达增加2.8倍。临床数据验证，MASH患者肝组织MMP7表达水平较健康对照升高5.1倍，且与肝纤维化分期显著相关。

经过28周长期干预实验，工程益生菌组小鼠体重、肝肾功能指标与对照组无显著差异，病理切片未见器官损伤。宏基因组测序显示，益生菌干预对肠道菌群α多样性无显著影响，且L. salivarius相对丰度稳定维持在0.03%-0.05%，避免生态失衡风险。研究团队同步开发了基于粪便乙醛浓度的无创诊断模型，AUC值达0.89，为临床精准分层提供新工具。

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这项发现为MASLD患者提供了首个针对疾病进展机制的精准干预方案。通过调控肠道菌群代谢，我们有望在肝病早期阶段阻断纤维化进程，减少肝移植需求。研究团队已启动I期临床试验筹备，预计2027年进入人体验证阶段。随着全球肥胖和糖尿病发病率持续攀升，这项“以菌制菌”的创新疗法为应对肝病大流行提供了中国智慧。

参考

Tang, Yajun, et al. "Targeting microbiota-generated acetaldehyde to prevent progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease." Cell Metabolism (2026).