不同支气管哮喘内型的生物靶点及靶向药物研究进展

呼吸之友曾汉华医生

2026-03-04 13:48发布于广东呼吸与危重症医学科副主任医师

支气管哮喘是全球高发的慢性异质性气道疾病，影响超 3 亿人健康。传统分类难以满足精准治疗需求，近年来内型分类（高 T2 型、低 T2 型）成为研究热点，不同内型对应不同生物靶点与靶向治疗方案。本文系统综述相关研究进展，为临床个体化治疗提供参考。

一、研究背景

哮喘是受遗传与环境共同影响的异质性疾病，以慢性气道炎症和气道高反应性为核心特征。据统计，全球哮喘患病人数超 3 亿，且呈持续增长趋势。传统分类基于严重程度、病因等，难以精准指导治疗，而内型分类基于分子标志物，可明确疾病内在机制，为靶向治疗提供依据。哮喘内型主要分为高 T2 型和低 T2 型，二者炎症机制与治疗靶点差异显著。

二、高 T2 型哮喘的生物靶点及靶向药物

高 T2 型哮喘以 Th2 相关细胞因子（IgE、IL-5、IL-4、IL-13 等）水平升高为特征，已有多种靶向药物获批临床应用。

（一）IgE 靶点及靶向药物

IgE 通过与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面受体结合，触发炎症递质释放，诱发哮喘发作。\\奥马珠单抗（Omalizumab）\\是首个获批的抗 IgE 人源化单克隆抗体，2003 年获 FDA 批准用于 6 岁及以上中重度过敏性哮喘患者，可阻碍 IgE 与受体结合，减少气道嗜酸粒细胞浸润，显著改善患者 FEV1，降低急性发作风险。研究显示，其对血清 IgE 30~1500 U/ml 的常年过敏性哮喘患者有效，且适用于 FeNO、外周血嗜酸粒细胞计数升高的哮喘患者。

（二）IL-5 靶点及靶向药物

IL-5 由 Th2 细胞、ILC2 等分泌，调控嗜酸粒细胞存活与功能，驱动哮喘进展。目前已有三种靶向 IL-5/IL-5R 的药物：

美泊利单抗（Mepolizumab）：靶向 IL-5 的人源化单克隆抗体，适用于 12 岁以上严重哮喘患者，每 4 周皮下注射 100 mg，可抑制嗜酸粒细胞增殖、成熟，减少哮喘急性发作及口服糖皮质激素用量，降低不良反应风险。

瑞利珠单抗（Reslizumab）：靶向 IL-5Rα 的单克隆抗体，适用于 18 岁以上严重嗜酸粒细胞型哮喘患者，每 4 周静脉输注 3 mg/kg，可使哮喘年发作率降低 50% 以上，改善肺功能，提高生活质量。

贝那利珠单抗（Benralizumab）：靶向 IL-5Rα 的单克隆抗体，通过清除嗜酸粒细胞和抑制信号通路发挥抗炎作用，初始每 4 周皮下注射 30 mg，连续 3 次后每 8 周给药 1 次，可显著降低哮喘急性加重发生率，改善患者临床症状与肺功能，尤其适用于嗜酸粒细胞未控制的哮喘患者。

（三）IL-4/IL-13 靶点及靶向药物

IL-4 与 IL-13 共同驱动 Th2 型炎症，诱导 IgE 生成、气道重构。\\度普利尤单抗（Dupilumab）\\是全人源抗 IL-4Rα 单克隆抗体，2018 年获 FDA 批准用于 6 岁以上严重嗜酸粒细胞型或 OCS 依赖性哮喘患者，通过阻断 IL-4 和 IL-13 与受体结合，抑制下游炎症通路，可有效控制哮喘症状，降低急性发作率及 OCS 使用率，改善肺功能。

（四）PGD2 靶点及靶向药物

PGD2 由肥大细胞释放，通过 DP 受体和 CRTH2 参与过敏性炎症。\\非韦匹仑（Fevipiprant）\\是选择性 CRTH2 拮抗剂，可阻断 PGD2 与 CRTH2 结合，轻微增高 FEV1，但目前其最佳目标人群尚未确定，治疗效果仍需进一步研究验证。

（五）IL-33 靶点及靶向药物

IL-33 作为警报性细胞因子，通过 ST2 受体驱动 Ⅱ 型免疫反应。\\依特吉单抗（Itepekimab）\\是抗 IL-33 的单克隆抗体，每 2 周皮下注射 300 mg，在健康受试者和中度哮喘患者中表现出良好的安全性，可显著减少哮喘年急性加重次数，且能消除单独使用度普利尤单抗时血嗜酸粒细胞计数升高的现象。

（六）TSLP 靶点及靶向药物

TSLP 由上皮细胞分泌，诱导 Th2 细胞分化及 ILC2 活化。特泽鲁单抗（Tezepelumab）是抗 TSLP 的单克隆抗体，适用于 12 岁以上重型哮喘患者，每 4 周皮下注射 210 mg，对重度过敏性哮喘、重度嗜酸粒细胞型哮喘患者有效，可抑制气道高反应性，预防哮喘加重。此外，吸入式抗 TSLP 药物Ecleralimab在轻度哮喘患者中耐受性良好，可减轻过敏原诱导的支气管收缩，是潜在的新型治疗药物。

三、低 T2 型哮喘的生物靶点及靶向药物

低 T2 型哮喘为排除性诊断，与肥胖、吸烟、感染等相关，以中性粒细胞或少粒细胞炎症为特征，目前靶向药物仍在研究中。

（一）IL-8 靶点及靶向药物

IL-8 是强效中性粒细胞趋化因子，驱动中性粒细胞性气道炎症，难治性重症哮喘患者痰液 IL-8 水平与中性粒细胞炎症呈正相关。但目前临床尚无阻断 IL-8 的靶向药物，相关研究仍在探索阶段。

（二）IL-17 靶点及靶向药物

IL-17 由 Th17 细胞分泌，促进中性粒细胞浸润气道，介导气道高反应性，其水平与哮喘严重程度呈正相关。目前尚无针对 IL-17 的哮喘靶向药物，未来可能成为低 T2 型哮喘的治疗靶点。

（三）IL-6 靶点及靶向药物

IL-6 由树突状细胞和肺泡巨噬细胞产生，参与气道炎症反应，嗜酸粒细胞 - 中性粒细胞性支气管炎患者 FEV1 降低与痰液 IL-6 水平相关。目前尚缺乏 IL-6 拮抗剂的研发，其治疗潜力有待进一步验证。

四、学术讨论

当前哮喘靶向治疗取得显著进展，但仍存在诸多挑战：

高 T2 型哮喘靶向药物虽已获批临床应用，但部分患者疗效不佳，且药物价格较高，限制了临床普及。
低 T2 型哮喘发病机制复杂，目前尚未明确具体信号通路，缺乏有效的靶向药物，临床治疗仍依赖传统糖皮质激素和支气管舒张剂，疗效有限。
哮喘内型的精准识别仍存在困难，部分患者可能存在混合内型，增加了治疗难度。

结合现有文献，未来研究应聚焦于：

开发更精准的内型诊断标志物，实现哮喘内型的快速、准确识别。
深入研究低 T2 型哮喘的发病机制，寻找潜在的生物靶点，研发针对性的靶向药物。
探索联合治疗方案，提高靶向药物的疗效，降低不良反应风险。

五、小结与展望

综上所述，高 T2 型哮喘已形成较为完善的靶向治疗体系，IgE、IL-5、IL-4/IL-13 等靶点的靶向药物为临床治疗提供了新选择；而低 T2 型哮喘的靶向治疗仍处于探索阶段，IL-8、IL-17、IL-6 等靶点有望成为未来研究的热点。未来随着对哮喘内型机制的深入研究，精准靶向治疗将成为哮喘治疗的主流方向，为更多哮喘患者带来获益。