Autophagy | 北京大学张改平/孔正杰发现疱疹病毒“致命弱点”：靶向其保守蛋白UL48或阻断宿主自噬，可恢复免疫防御并削弱病毒
α-疱疹病毒已进化出突破宿主免疫防御并造成严重损伤的策略。2026年2月16日, 北京大学张改平和孔正杰共同通讯在Autophagy 在线发表题为“Alphaherpesvirus UL48 homologs degrade STING1 by selective autophagy”的研究论文。该研究揭示，伪狂犬病毒（PRV）的皮层蛋白UL48可通过选择性巨自噬/自噬途径触发STING1降解，从而抑制I型干扰素信号传导。其机制在于，UL48招募E3泛素连接酶TRIM21（三联基序蛋白21），后者催化STING1发生K33/K63连接型泛素化，进而被货物受体CALCOCO2/NDP52识别并导向溶酶体降解。此外，多种α-疱疹病毒皮层蛋白UL48的同源物同样靶向STING1并促使其降解。重要的是，这一现象在其他由PRV UL48同源物驱动的疱疹病毒（如单纯疱疹病毒-1 [HSV-1] 和猴α疱疹病毒2型 [CHV-2]）中亦被观察到。同时，UL48缺陷的PRV与HSV-1突变病毒在小鼠模型中表现出致病性减弱。综上所述，本研究阐明了一种α-疱疹病毒利用UL48蛋白逃逸宿主免疫应答的新机制。疱疹病毒编码多种蛋白质，通过不同方式调控宿主免疫应答并促进病毒免疫逃逸。伪狂犬病毒（PRV）属于α疱疹病毒家族成员，与单纯疱疹病毒1型（HSV-1）具有高度同源性。PRV的潜伏感染与清除是伪狂犬病领域面临的挑战。皮层蛋白是一类位于囊膜与衣壳之间、功能多样的蛋白质，可调控病毒复制与增殖。皮层蛋白UL48是α疱疹病毒家族编码的特异性蛋白，在调控病毒早期基因转录、病毒颗粒组装与成熟中发挥重要作用。在PRV中，UL48定位于细胞质与细胞核，且UL48缺陷病毒表现出复制能力减弱、噬斑尺寸缩小及病毒滴度下降，表明UL48对病毒复制至关重要。UL48还可与UL46结合，形成保守的复合结构与功能单元。PRV可利用宿主去泛素化酶USP14减弱UL48的K63泛素化修饰，抑制SQSTM1/p62介导的选择性自噬，从而维持UL48蛋白稳定性。研究表明，HSV-1皮层蛋白UL48（VP16）可抑制NF-κB通路活化，阻止IRF3的募集，并减少I型干扰素产生。然而，PRV UL48是否同样具有免疫逃逸功能尚不明确。目前针对疱疹病毒UL48同源蛋白的研究较少，其生物学功能仍不清楚。天然免疫应答是宿主抵御病原微生物入侵的关键防线。当PRV入侵时，胞质中的环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）可识别病毒DNA并催化形成环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）。cGAMP激活内质网定位蛋白STING1，活化的STING1募集TBK1，进而向IRF3传递信号。活化的IRF3发生核转位，启动I型干扰素产生。I型干扰素及其刺激基因（ISGs）的激活是宿主抵抗疱疹病毒感染所必需的。皮层蛋白对PRV逃逸宿主天然免疫系统至关重要。皮层蛋白UL21可通过诱导cGAS经选择性自噬降解来抑制I型干扰素产生；皮层蛋白UL13靶向降解STING1并抑制DNA信号通路；UL42可阻止ISGF3与干扰素刺激反应元件（ISRE）结合，抑制ISG基因表达下调。然而，PRV如何逃逸cGAS-STING1通路介导的抗病毒免疫尚未完全阐明。干扰素介导的免疫应答对抗病毒免疫至关重要，并对适应性免疫具有广泛影响。然而，过度的免疫应答可导致组织损伤与自身免疫性疾病。与许多抗菌分子类似，维持免疫稳态的干扰素激活与信号通路对宿主健康极为关键。选择性自噬是通过含有泛素结合结构域（UBDs）和LC3相互作用区域（LIRs）的货物受体（如OPTN、CALCOCO2/NDP52和SQSTM1）捕获泛素标记的底物，并将其转运至自噬体进行降解的过程。越来越多的证据表明，选择性自噬可作为“刹车装置”精确调控免疫应答。例如，SQSTM1靶向STING1并促进其通过选择性自噬降解，从而抑制过度免疫应答；UXT结合SQSTM1并通过SQSTM1诱导STING1经选择性自噬降解，防止I型干扰素信号过度激活；CALCOCO2靶向经K27泛素化修饰的IRF3，并通过选择性自噬途径促进其降解。这些研究揭示了自噬在干扰素相关免疫信号中的重要作用。本研究鉴定出α疱疹病毒皮层蛋白UL48同源物可作为STING1介导的免疫应答抑制剂。机制上，皮层蛋白UL48募集E3泛素连接酶TRIM21，促进STING1发生K33/K63泛素化修饰，并通过CALCOCO2介导的选择性自噬途径降解，从而拮抗抗病毒免疫应答。重要的是，本研究揭示了一种非经典的选择性自噬途径。作者还证实了UL48同源物具有保守的免疫抑制功能，阐明了α疱疹病毒逃逸宿主抗病毒免疫应答的重要机制。