今天癌度给大家介绍一个意想不到的新发现，我们人体正常的基因多态性对靶向药疗效的影响。以希望给到大家新的启发。对于EGFR基因经典突变的肺腺癌患者来说，吉非替尼（易瑞沙）是一款常用的靶向药。但真实世界发现同样的靶向药有人皮疹轻微，有人却腹泻严重？此外有的患者用药后长期稳定，有的患者却很快耐药？其实答案可能藏在一个叫ABCB1的基因的细微差异，这个基因不仅影响着药物副作用的发生，还与患者的生存时间密切相关。
本文参考文献刊例示意图
一、靶向药虽好，但副作用却成“拦路虎”
对于携带EGFR基因经典突变（19del或L858R）的晚期非小细胞肺癌患者来说，吉非替尼这样的靶向药是一个重要的治疗选择。相比传统化疗吉非替尼不仅能更有效地控制肿瘤，还能让患者拥有更好的生活质量。由于吉非替尼已经过了专利保护期所以这款靶向药的价格十分低廉。但是这款经典靶向药也给大家带来了不良反应的问题。
皮肤反应最常见，约70%-90%的患者会出现皮疹、皮肤干燥或色素沉着。这并非是简单的过敏，而是药物作用于皮肤正常细胞的结果。
胃肠道不适是第二大不良反应，约40%-60%的患者会遭遇腹泻，有的时候腹泻虽不严重，但却是持续不断地发生，这影响了患者的营养吸收和生活质量。
肝脏损伤也不容忽视，约10%的患者会出现转氨酶升高等肝功能异常，部分严重的时候甚至需要减量或停药。
这些副作用虽然大多数时候是可控的，但在一些患者身上却格外严重，甚至成为影响治疗进程的“拦路虎”。那么为什么同样吃一种靶向药，有的患者几乎没什么感觉，有的患者却被折磨得苦不堪言？这与每个患者的个体差异有关：年龄、性别、身体状况、是否同时服用其他药物，但是更深层的原因可能藏在我们的基因里。
二、新发现：一个基因变异牵动副作用与生存期
这是一项来自巴西的初步研究，对33名服用吉非替尼的晚期肺癌患者进行了深入的分析，试图找到基因差异与靶向药副作用、生存时间之间的关联。这个研究重点关注了几个与药物代谢、转运相关的基因，结果令人惊讶。
发现一：ABCB1基因变异，让腹泻风险增加7.5倍
这个研究发现了一个名为ABCB1的基因（它负责编码一种将药物“泵”出细胞的蛋白质），如果这个基因存在特定的变异，那么就会显著影响患者发生腹泻的风险。
具体来说ABCB1基因上的一个位点（代号rs2032582）有三种可能的“字母”组合。携带“非CC”型基因（也就是TT型或其它组合）的患者，发生腹泻的风险是“CC”型患者的7.5倍。所以如果您是“非CC”型那么医生可能会提前预警腹泻的可能性并采取预防措施，比如提前准备止泻药、加强补水、密切观察，这样来避免腹泻发展到严重程度。
发现二：AA型患者的死亡风险高出32倍
同样是这个ABCB1基因位点的变异还与患者的总生存期密切相关。携带“AA”型基因的患者，死亡风险比携带其他基因型（CC/CA/CT/TT）的患者高出32.5倍。
这听起来很吓人，研究显示AA型患者的平均总生存期估算约为三年零三个月，而其他基因型患者的生存期更长。研究者推测这可能是因为AA型基因导致P-糖蛋白（也就是ABCB1基因编码的那个“泵”）的功能异常，使得药物在体内的浓度不足。所以既减少了腹泻等副作用，但是也削弱了抗肿瘤的疗效。换句话说副作用少未必是好事，也可能意味着药效也会大幅度消减。
重要提示：这个文献的研究者反复强调这是一项初步的、探索性的研究，纳入的患者的数量较小，因此结论还需要更大规模的研究来验证。但是这个研究为我们指出了一个重要的方向，那就是通过检测患者的基因有可能提前预判谁更容易出现严重副作用，谁可能从标准剂量中获益不足，这样也就能实现真正的“个体化用药”。
三、对我们的实际帮助
为了避免大家误解，这里我们将上面的部分内容解释下。AA型患者的死亡风险高出32倍，如果AA型患者的平均总生存期预估为三年零三个月，不等同于其他基因型的患者平均总生存期是三年零三个月乘以32倍，那样就100年了（这是不可能的）。死亡风险和总生存期是不同的指标。这个文献大家可以自己下载来详细阅读。
癌度选题这个文章是希望通过这些内容给到准备使用靶向药的患者一些启发，比如关注本文ABCB1基因的检测，有些基因检测公司的大套餐里包含这个基因突变。另外一个是关注靶向药的不良反应管理，一旦出现严重腹泻、皮疹或乏力就要及时就医，不要硬抗因为这个可能与基因层面有关系。
如果您在使用吉非替尼并出现了不良反应，不要因副作用轻微而擅自停药或减量，正如上述研究提示副作用轻可能意味着药物暴露量不足，擅自减量可能影响靶向药的疗效。任何剂量调整都必须在医生指导下进行。
当然大家可能会说吉非替尼是这样的情况，那么奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼是不是也是这个情况呢？但是我们没办法回答。除非是有研究归纳和做了相应的研究才能有个初步的结论。不过从这个文章的结论看如果有条件进行全外显子组基因测序可能是一个好办法，不仅仅是以后癌症治疗疫苗是的使用，也可能包含说不定突然新的研究发现某个基因的情况和治疗、副作用相关的信息。那么可以第一时间查询自己的基因信息而看看是不是需要做治疗的调整。
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参考文献：
Mariana Vieira Morau, et al., Influence of SNVs on adverse reactions and survival in gefitinib-treated lung cancer patients from a preliminary study, Scientific Reports, 2026.