年度好文回顾 | 帕金森病的常见症状、诊断及治疗

帕金森病（Parkinson′s disease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，随着疾病的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会损害患者本身的日常活动，另一方面，也会带来巨大的社会和医疗负担。

因此，了解帕金森病的发病因素、临床表现、评估、诊断、治疗、康复、预防等至关重要。

帕金森病(Parkinson disease, PD)主流治疗手段左旋多巴仅能延缓进程，甚至存在“最佳效期”——通常早期有效，5年后有近一半的患者出现“剂末现象”（药效波动）。另一手段脑深部电刺激则需要开颅手术，且也无法阻止神经元的死亡。2025年，帕金森病研究领域迎来前所未有的突破，可阅读以下两篇文章回顾。

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帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种神经退行性疾病，以进行性静息性震颤、强直、运动迟缓、步态障碍、姿势不稳定和痴呆等症状为特征，是世界上第二常见的神经退行性疾病。虽然大多数PD病例是散发性的，但约有10%是家族性的。尽管科学家们已经对PD进行了广泛的研究，但其发病机制仍然不完全清楚。 

一个关键的特征与PD的发展有关，那就是α-突触核蛋白的积累。然而，最近一项来自日本的研究表明，家族型PD可能存在一种新的病理机制，这一发现可能为开发新的治疗方法提供了希望。

帕金森病的临床表现包括运动症状及非运动症状。静止性震颤(resting tremor) 、强直 (rigidity) 、动作迟缓(akinesia) 及姿势平衡障碍(postural refex impairment)，简称为TRAP，是帕金森病的主要运动症状。而自主神经障碍、睡眠障碍、精神症状、感觉异常等非运动症状(non-motor symptoms，NMS)也会严重影响患者的生活质量。

静止性震颤：震颤是帕金森病的常见首发症状，通常从一侧上肢的远端（手指）开始，呈现出节律性的“搓丸样”动作，频率约为每秒4至6次。

肌强直：肌强直为帕金森病最主要的症状之一，约有95%的患者有肌强直的症状。患者感觉关节僵硬以及肌肉发紧，可累及四肢、躯干、颈部和头面部肌肉而呈现特殊的姿势，检查时可因震额的存在与否而出现不同的结果。。

运动迟缓：帕金森病最初的症状表现为运动和日常活动的减慢，以及反应时间的延长。主要表现为精细运动的减慢，例如系纽扣、使用餐具、系鞋带等动作。

姿势步态异常：姿势步态异常是由于行走时发生姿势反射障碍、平衡功能减退以及缺乏肢体协同运动所引起的一系列肢体运动障碍，导致姿势步态不稳等表现。

近年研究发现，帕金森病患者所经历的非运动症状（NMS）对他们的生活影响甚至超过了运动症状。帕金森病的非运动症状总体发生率达到96.5%。其中最常见的症状是便秘（80.2%），其次是尿频、尿急（65.1%）、下肢不宁综合征（58.1%）、睡眠障碍（55.8%）、多汗（53.5%）、焦虑（46.5%）、注意力不集中（43.0%）、情绪低落（41.9%）、近记忆障碍（40.7%）等。较少见的症状包括体位性低血压（22.0%）和性功能障碍（13.0%）等。

非运动症状的症状谱包括神经精神障碍、自主神经功能障碍、胃肠功能障碍、感觉系统异常、睡眠障碍以及其他问题。这些症状对患者的日常生活和生活质量产生重大影响，因此需要综合治疗和管理。

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依据帕金森病的临床特征，可将其划分为3种类型：

震颤型

此类患者的主要症状为肢体震颤，肌肉强直程度较轻甚至不明显。

强直型

该类型患者主要表现为肌肉僵硬、强直，可能不伴有震颤，也可能仅有轻微震颤。

混合型

患者同时存在肢体震颤和肌肉强直的症状，也被称为震颤 - 强直型或强直 - 震颤型，在帕金森病患者中，此类型占比较大。

此外，按照起病年龄的不同，帕金森病还可分为早发型帕金森病（发病年龄不超过50岁）和晚发型帕金森病（发病年龄超过50岁）。

目前，帕金森病的诊断尚无明确的特异性的检查手段，主要依靠临床，包括详尽的病史和完整的神经系统体格检查，具体如下：

核心症状

是诊断帕金森病的第一步：

若患者具备(1)，加上(2)和(3)两条之一，即可诊断为帕金森综合征：

(1) 运动迟缓。

(2) 静止性震颤(4-6Hz)。

(3)肌强直。

绝对排除标准：

以下每条都是诊断帕金森病不可以有的项目：

存在明确的小脑性共济失调或者是小脑性眼动异常(持续凝视诱发的眼震、巨大方波跳动、超节律扫视）。

出现向下的垂直性核上性凝视麻痹或者是向下的垂直性扫视选择性减慢。

在发病后5年内，患者被诊断为高度怀疑的行为变异型额颞叶痴呆或者是原发性进行性失语。

发病3年后仍存在局限于下肢的帕金森样症状。

多巴胺受体阻滞剂或者是多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征，其剂量与药物性帕金森综合征相一致。

尽管病情为中等严重程度(即根据MDS-UPDRS，评定肌强直或者是运动迟缓的计分大于2分)，但是患者对高剂量(不少于600mg/d)左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。

存在明确的皮质复合感觉丧失(如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害)以及肢体观念运动性失用或者是进行性失语。

分子神经影像学检查显示突触前多巴胺能系统功能正常。

存在明确可导致帕金森综合征或者是疑似与患者症状相关的其他疾病，或者是基于全面诊断评估，由专业医师判断其可能为其他综合征，而非帕金森病。

支持标准

以下帕金森病的诊断中至少具备两条：

多巴胺治疗明确且显著有效。在初始治疗期间中患者的功能水平可恢复至正常或接近正常。在没有明确记录的情况下，初始治疗的显著应答可分为如下两种情况：药物剂量增加使症状明显改善或剂量减少使症状明显恶化；在某些时间点出现明显开/关波动，包括可预测的剂末现象。存在左旋多巴诱发的异动症。

过去或现在的临床检查记录有肢体静止性震颤。

嗅觉丧失或明显的嗅觉减退，或头颅超声显示黑质异常高回声(>20mm2)。

通过对上述诊断中相关标准的排查，结合影像学表现等辅助检查，鉴别其他与帕金森病相似的疾病，如图1所示：

图1.帕金森病诊断思路。PD：帕金森病；MSA：多系统萎缩(multisystem atrophy)；Wilson病：肝豆状核变性；DLB：路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies)；PSP：进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)；CBD：皮质基底节变性(corticobasal degeneration)

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左旋多巴制剂

主要包括左旋多巴/卡比多巴缓释剂、左旋多巴/卡比多巴肠凝胶（levodopacarbidopa intestinal gel，LCIG）持续输注和皮内注射和（或）静脉输注、左旋多巴吸入剂等。

左旋多巴/卡比多巴缓释剂

相比于速释剂，IPX066在体内代谢时能提供更稳定的血药浓度，有助于减少PD患者的“关期”时间。该药物的安全性和耐受性良好，主要的不良反应是恶心。

左旋多巴/卡比多巴肠凝胶（levodopacarbidopa intestinal gel，LCIG）持续输注和皮内注射和（或）静脉输注通过经皮胃空肠造瘘管的置入，可以将LCIG持续输送到近端空肠，从而实现个体化的稳定血药浓度，主要用于治疗中晚期PD患者的运动并发症。然而，由于LCIG存在胃造瘘相关的并发症风险，在使用过程中需要进行密切监测。

左旋多巴吸入剂

2018年12月，美国FDA批准了首个吸入型左旋多巴（CVT-301）用于已经口服左旋多巴/卡比多巴的PD患者的“关期”间歇性治疗。

多巴胺受体激动剂

主要包括罗替戈汀缓释微球（LY03003）、阿扑吗啡。

罗替戈汀缓释微球（LY03003）

罗替戈汀缓释微球（LY03003）是由中国首创的长效多巴胺能刺激微球制剂，于2024年6月18日获得国家药品监督管理局的上市批准。该药物的安全性和耐受性良好，整体不良反应与罗替戈汀贴片相似。

阿扑吗啡

目前，阿扑吗啡的给药方式有舌下含服、间歇注射和持续输注三种，主要用于治疗中晚期PD患者的疗效减退和剂末恶化问题。然而，口服阿扑吗啡的生物利用度较低，大剂量使用可能会引起呕吐、体位性低血压和肾功能损害等严重不良反应。

MAO-B和COMT抑制剂

主要包括沙芬酰胺、唑尼沙胺、奥匹卡朋。

沙芬酰胺

沙芬酰胺能够抑制谷氨酸的释放，用作左旋多巴的附加疗法。临床试验表明，使用沙芬酰胺的患者在延长“开期”时间以及改善生活质量方面显示出明显的优势。

唑尼沙胺

唑尼沙胺在中国仅可用于癫痫的治疗。

奥匹卡朋

奥匹卡朋（opicapone）是一种外周作用的选择性和可逆的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，已获得美国FDA的批准，用于增强左旋多巴的治疗效果。

靶向α-突触核蛋白药物

主要包括α-突触核蛋白的主动免疫疗法、抑制α-突触核蛋白聚集药物。

α-突触核蛋白的主动免疫疗法

PD01A和PD03A都是人工合成的α-突触核蛋白抗原表位类似物，能够特异性地诱导产生针对α-突触核蛋白寡聚体的抗体。

抑制α-突触核蛋白聚集药物

UCB0599（NPT200-11）是一种能够穿透血脑屏障的口服小分子化合物，其作用机制是通过抑制α-突触核蛋白在脂质膜上的异常折叠，从而阻止α-突触核蛋白的聚集。

主要包括重复经颅磁刺激（rTMS）、经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）以及脑深部电刺激（DBS）等技术。

rTMS

rTMS在改善PD患者的运动功能方面显示出显著优势。经过10次双侧M1区高频rTMS治疗后，PD患者的冻结步态量表（FOGQ）评分有所提高，同时汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分与假手术组及治疗前基线相比也有明显改善。

tDCS和tACS

通过调节神经元的兴奋性，使神经网络的生理活动恢复平衡，从而缓解PD患者的运动障碍及非运动症状。近年来，tACS被认为在改善认知功能和情绪障碍方面具有一定治疗潜力。

DBS

由于具有微创、安全性高以及可调节等优势，DBS已成为治疗中晚期PD的主要手术方式。近年来，针对其他脑内核团的刺激，如丘脑腹中间核（Vim）、脚桥核（PPN）以及STN联合网状黑质（SNr）等，也在临床中得到探索。此外，在不同频率参数下的DBS治疗策略也不断优化，这些改良方法有望在长期管理中更全面地改善PD患者的运动症状及非运动症状。

主要包括靶向GBA基因治疗、靶向LRRK2基因治疗。

靶向GBA基因治疗

作为PD的重要风险基因，GBA1基因负责编码葡萄糖脑苷脂酶（GCase）。GBA1基因突变会导致GCase活性下降和功能改变，进而引起其底物葡糖脑苷脂的水解异常，并在溶酶体内异常积聚。此外，α-突触核蛋白的水平与GCase活性密切相关，GCase活性的降低会进一步促进α-突触核蛋白的异常聚集，这对PD的发生和发展有重要影响。因此，通过增加GCase活性或抑制葡糖脑苷脂的合成，可能有助于延缓PD的病情进展。

LTI-291（BIA-28-6156）作为一种GCase的变构调节剂，能够提升GCase的活性，被应用于pd的疾病修饰治疗中。

靶向LRRK2基因治疗

LRRK2基因是PD常见的致病基因之一。无论是携带还是未携带LRRK2基因突变的PD患者，其LRRK2活性通常都会升高。该基因突变可导致溶酶体功能障碍。因此，抑制LRRK2的激酶活性可能通过恢复溶酶体的正常功能，从而延缓PD的进展，从而达到疾病修饰治疗的目的。

干细胞治疗

中国首个使用经鼻神经干细胞（NSC）移植的临床试验（ANGE-S003）结果显示，通过鼻黏膜进行NSC移植具有良好的安全性和耐受性。在随访至第6个月时，患者的MDS-UPDRS总评分较基线显著降低（平均降低了19.9分）。

腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱（istradefylline）分别在2013年和2019年在日本和美国获批上市，用于治疗中晚期PD患者的剂末现象。

金刚烷胺缓释剂（GOCOVRI）在美国被批准用于治疗帕金森病相关的异动症。

反向5-羟色胺2A受体（5-HTR2A）激动剂匹莫范色林（Pimavanserin，又名ACP-103）能够改善帕金森病患者的抑郁和幻觉等症状。

这些药物为PD的不同症状提供了新的治疗选择。

睡眠障碍在帕金森病患者群体中尤为常见，据统计，其总体发病率介于47.66%-89.10%之间，且该比例会随着患者病程的延长而逐年上升。在中晚期帕金森病患者中，其睡眠障碍明显重于早期帕金森病患者，严重影响患者生活质量，所以帕金森病睡眠障碍的评估和治疗方法尤为重要。

路易体痴呆（dementia with Lewy body，DLB）是最常见的神经变性病之一，其主要的临床特点为波动性认知功能障碍、视幻觉和类似帕金森病（Parkinson's disease，PD）的运动症状，患者的认知障碍常在运动症状之前出现，主要病理特征为路易氏体（Lewy body，LB），其广泛分布于大脑皮层及脑干。

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