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研究背景
人类表皮生长因子受体 3（HER3）在包括 EGFR TKI 耐药 NSCLC 在内的多种实体瘤中广泛表达，已成为当前极具潜力的治疗靶点。然而，单纯靶向 HER3 的 ADC 在其后续 III 期研究中未能显著改善总生存期（OS），提示单一靶向 HER3 在克服 EGFR TKI 耐药方面可能存在局限。鉴于 EGFR 与 HER3 常在实体瘤中共表达并发生功能交互，因此，同时抑制这两个受体有望协同增强抗肿瘤效果。在此背景下，首款 EGFR×HER3 双特异性 ADC Izalontamab brengitecan（Iza-bren，BL-B01D1）应运而生。它通过双靶向 EGFR 及 HER3 靶点，增强药物与肿瘤细胞结合、内吞，递送拓扑异构酶 I 抑制剂毒性载荷以杀伤肿瘤细胞，在多项临床前模型中展现出优于单靶点 ADC 的抗肿瘤活性。本研究旨在汇总其临床 I 期与 II 期试验数据，评估 Iza-bren 在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的疗效与安全性，以期为该新型药物的进一步临床开发提供依据，为患者带来潜在的治疗新选择。
图 2. Iza-bren 设计
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研究设计
本汇总分析纳入了来自两项多中心、多队列、开放标签 Iza-bren 临床试验的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，分别为 I 期剂量递增 / 扩展试验（BL-B01D1-101）和 II 期试验（BL-B01D1-203）。
纳入排除标准
研究入组标准为：患者需年龄 ≥18 岁，确诊为晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC，且在既往接受至少一种 EGFR TKI 治疗后出现疾病进展，并可接受 Iza-bren 单药治疗；脑转移患者则需在首次给药前至少 28 天完成局部中枢神经系统定向治疗（放疗或手术），且神经学状态稳定，在治疗开始前至少 4 周无需使用皮质类固醇。研究排除了脑膜转移患者。
图 3. 研究设计和患者纳入流程
试验方案与治疗
BL-B01D1-101 试验（NCT05194982）的 Ia 期采用加速滴定和贝叶斯「i3+3」设计，评估了 3 种给药方案。
每周方案（QW）： 剂量以 0.27 mg/kg、1.5 mg/kg、3.0 mg/kg 递增。（3.0 mg/kg 剂量队列因剂量限制性血液学毒性而终止）；
第 1、8 天给药，每 3 周一次（D1D8 Q3W）：剂量从 2.5 mg/kg 开始递增（至 3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5 mg/kg）或递减（至 2.0 mg/kg、1.5 mg/kg）；
第 1 天给药，每 3 周一次（D1 Q3W）： 剂量从 5.0 mg/kg 开始递增（至6.0 mg/kg、7.0 mg/kg、8.0 mg/kg、9.0 mg/kg）或递减（至 4.0 mg/kg、3.0 mg/kg）；
BL-B01D1-101 研究 Ib 期则进一步评估了 2.5 mg/kg 或 3.0 mg/kg D1D8 Q3W，4.5 mg/kg、5.0 mg/kg 或 6.0 mg/kg D1 Q3W 方案的安全性和疗效，并确定了推荐 II 期剂量（RP2D）为 2.5 mg/kg D1D8 Q3W。
BL-B01D1-203 试验（NCT05880706）的 A 队列评估了 Iza-bren 单药治疗（包括 2.3 mg/kg、2.5 mg/kg D1D8 Q3W 及 4.0 mg/kg、4.5 mg/kg D1 Q3W 等剂量）经治局部晚期或转移性 NSCLC 的疗效。B 和 C 队列为 Iza-bren 联合奥希替尼方案，未纳入本次分析。所有患者均静脉输注给药，直至疾病进展、不可耐受毒性或因其他原因停药。
研究终点
该研究的主要终点为客观缓解率（ORR，包括完全缓解 [CR] 和部分缓解 [PR] ）；关键次要终点包含缓解持续时间（DoR）、PFS、OS 和安全性。
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研究结果
患者基线特征
本研究共纳入 171 例既往标准治疗后进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者进行汇总分析。截至 2025 年 6 月 30 日数据截止，中位随访时间为 20.5 个月（95% CI 18.3 个月 -21.9 个月）。所有患者均接受了 Iza-bren 单药治疗，其中大多数患者（121 例，70.8%）接受了 RP2D，即 2.5 mg/kg D1D8 Q3W。截至数据截止时，26 例患者（15.2%）仍在接受治疗。最常见的治疗终止原因是疾病进展（100 例，58.5%）。
在基线特征方面，纳入分析人群的中位年龄为 57.0 岁（范围：35.0-82.0 岁），女性患者占 57.9%。绝大多数患者（91.8%）东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为 1 分。最常见的 EGFR 突变亚型为外显子 19 缺失（53.2%）。此外，患者的肿瘤负荷较高，60.8% 的患者存在 ≥3 个器官的转移。所有患者均接受过 EGFR TKI 治疗，其中 63.2% 的患者使用过奥希替尼；52.6% 的患者接受过含铂化疗；43.3% 的患者接受过三线及以上系统性治疗。
值得注意的是，虽然纳入的 I 期试验患者（n=128）与 II 期试验患者（n=43）的基线特征总体可比，但既往治疗暴露存在显著差异。I 期试验患者经治程度更深，55.5% 的患者接受过三线及以上治疗，而 II 期试验患者中这一比例仅为 7.0%。相应地，II 期试验队列中化疗初治患者比例更高（86.1% vs. 28.9%）。此外，既往含铂化疗在 I 期试验中更为常见（69.5% vs. 2.3%），且既往抗程序性死亡受体 -1（PD-1）或抗程序性死亡配体 -1（PD-L1）治疗仅见于 I 期试验患者（24.2% vs. 0%）。
表 1. 患者基线特征情况
疗效结果
本研究结果显示，在接受 Iza-bren 治疗的 171 例患者中，经研究者评估的确认 ORR（cORR）为 47.4%（81/171 例，95% CI 39.7%-55.1%），疾病控制率（DCR）达 81.3%，中位 DoR 为 8.5 个月。截至数据截止，共 108 名患者出现疾病进展或死亡，中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI 5.5 个月 -9.6 个月），中位 OS 为 24.8 个月（95% CI 18.5 个月 - 未达到 [NR] ）。关键亚组分析中，接受 RP2D 治疗的患者（n=121 例），其疗效与总体人群一致，确认的 cORR 为 48.8%，DCR 为 81.0%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 24.8 个月。
值得注意的是，研究表明治疗线数对疗效存在一定潜在影响，Iza-bren 单药在更前线治疗中可显示出更优趋势。具体而言，EGFR TKI 经治但未接受过化疗的患者亚组 cORR 达到 56.0%，中位 PFS 延长至 12.5 个月，中位 DoR 达到 13.7 个月，且中位 OS 尚未达到，12 个月 OS 率达 80.3%，疗效显著提升。此外，事后亚组分析显示，在不同年龄、性别及 EGFR 突变亚型中，Iza-bren 的疗效保持一致。而基线脑转移的患者，相比无脑转移患者，则显示出较低的 cORR（34.9% vs. 56.4%）和较短的中位 PFS（4.1个月 vs. 9.1个月）。
表 2. 各队列疗效结果
安全性分析
在安全性方面，98.8% 的总体患者发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），70.2% 的患者发生 3 级或以上 TRAEs。其中，最常见的 TRAEs 为血液学毒性，包括贫血（任意级别 TRAEs/ ≥3 级 TRAEs：90.6%/42.1%）、白细胞减少症（80.7%/39.8%）、中性粒细胞减少症（78.4%/48.0%）和血小板减少症（74.3%/33.9%）。值得关注的是，研究中，治疗相关发热性中性粒细胞减少发生率为 1.8%（含 1 例 ≥3 级），同时，仅 1 例患者报告治疗相关间质性肺病（0.6%，1 级）。
在不良反应管理方面，尽管研究未强制要求进行初级预防，但在发生 ≥3 级治疗相关中性粒细胞减少的患者中，分别有 64.6%（53/82 例）的总体患者和69.1%（38/55 例）的 RP2D 剂量组患者接受了粒细胞集落刺激因子作为次级预防。预防性治疗后，73.2% 的中性粒细胞减少症 ≥3 级患者（60/82 例）仅经历 1-2 次发作，且主要集中于第 2 治疗周期前，中位恢复时间为 4-6 天。在治疗调整方面，89 例（52.0%）患者因 TRAEs 出现给药延迟，64 例（37.4%）患者需调整剂量。此外，仅 2 例患者因 TRAEs 导致治疗终止（1.2%），研究未报告治疗相关死亡事件。
表 3. 安全性分析
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总结
本项探索性事后汇总分析表明，Iza-bren 在重度经治的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性与可管理的安全性。疗效上，总体人群 cORR 达 47.4%，中位 PFS 为 6.9 个月，中位 OS 为 24.8 个月；尤其在仅接受过 EGFR TKI 治疗、未使用过化疗的患者亚组中，疗效更为显著。安全性方面，TRAEs 以血液学毒性为主，虽发生率较高，但通过支持治疗和剂量调整可有效控制，且未发生治疗相关死亡。综上所述，该结果为 Iza-bren 的临床价值提供了初步支持，目前正在开展的随机对照试验将进一步验证其疗效与安全性。
张力 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤防治中心内科、二级教授、博导、肺癌首席专家 国家杰出医师（国家医学高层次人才） 国家重点研发计划「肺癌精准医学研究」项目首席科学家 国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员 中国抗癌协会（CACA）常务理事 中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员 中国抗癌协会（CACA）小细胞肺癌专业委员会、罕见肿瘤和罕见突变专业委员会副主任委员 广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才 广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员 第 22 届吴阶平 - 保罗 · 杨森医学药学奖（吴 · 杨奖）获得者，以第一或通讯作者在 NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology 等杂志发表 SCI 论著 300 余篇
方文峰 教授
中山大学肿瘤防治中心
主任医师、教授、中肿国家重点实验室 PI、博士研究生导师 国家高层次人才项目青年人才 广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才 广东省杰出青年医学人才 广州市珠江科技新星 中国医药教育协会创新药临床与转化研究专委会主任委员 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专业委员会委员 广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员 广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员 广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员 研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究 主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6 项） 代表论著：NEJM、JAMA、BMJ、Nature Medicine（2 篇）、Cancer Cell、Annals of Oncology、JCO、Lancet Oncology（2 篇，2021，2018）