引言
在肿瘤治疗逐步迈入慢病化管理的时代，皮下制剂相比传统静脉输注，能为患者提供更便捷、高效的治疗选择。其显著优势在于：可提升用药便利性、减轻治疗带来的精神压力，大幅缩短单次治疗时间，进而提高患者的治疗依从性与满意度。
然而，对于大分子单克隆抗体类药物而言，长期以来，静脉注射一直是其临床最常用的给药方式。这主要是因为该药物皮下给药时，受皮下组织屏障限制，药物吸收往往不够完全，这在很大程度上制约了其临床应用。而近年来，随着可降解新型皮下给药辅料的研发与应用，大分子单克隆抗体的皮下注射逐渐成为可能，为肿瘤治疗的给药方式的革新奠定了基础。
图1 国家药监局药品审评中心（CDE）官网
帕博利珠单抗作为临床常用的 PD-1 抑制剂，其静脉注射剂型已在全球范围内获批用于多种肿瘤的治疗。值得注意的是，6 月 7 日中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，帕博利珠单抗注射液（皮下注射）的上市申请已获得受理。同时，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）官方杂志 Annals of Oncology 公布了帕博利珠单抗注射液（皮下注射）用于非小细胞肺癌治疗的 III 期临床研究结果[1]，为其皮下注射剂的临床价值提供了重要依据。
研究背景
帕博利珠单抗是一种广泛用于多种实体瘤免疫治疗的药物，其皮下注射制剂 MK-3475A 主要成分为帕博利珠单抗与透明质酸酶 α（berahyaluronidase alfa，MK-5180）组合，后者是一种由 Alteogen Inc. 开发的重组人透明质酸酶变体。透明质酸是皮肤和皮下组织细胞外基质的主要成分，可形成高黏度的「凝胶屏障」，限制大分子药物的扩散。在皮下注射抗体药物中使用透明质酸酶，可降解透明质酸、降低组织黏度、促进药物扩散和吸收，从而显著提升单次皮下给药的注射量。这一设计使得帕博利珠单抗能够实现每 3 周或每 6 周一次的给药方案进行皮下注射。
前期研究已评估了皮下注射帕博利珠单抗在晚期或转移性黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）和 NSCLC 患者中的生物利用度、药代动力学、安全性和耐受性[2-3]。本次 III 期临床研究旨在评估比较皮下注射和静脉注射帕博利珠单抗联合化疗在初诊转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者治疗中的药代动力学非劣效性、疗效和安全性。
研究方法
3475A-D77 试验（NCT05722015）是一项全球多中心、随机、开放标签的 III 期临床研究，共纳入 377 例初治转移性非小细胞肺癌（无 EGFR/ALK/ROS1 突变）患者。
入组患者 2:1 随机分配，分别接受以下治疗：
皮下注射组：帕博利珠单抗（790 mg 每 6 周）联合标准化疗；
静脉注射组：帕博利珠单抗（400 mg 每 6 周）联合标准化疗；
随机化分层因素包括 ECOG 评分、组织学类型、PD-L1 表达及地理区域。研究主要终点为研究药代动力学参数药物暴露量（AUC₀₋₆ 周）和稳态谷浓度（周期 3 Ctrough）的非劣效性（界值 0.8），次要终点主要包括药物的免疫原性、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性，研究采用 Welch t 检验、Kaplan-Meier 法等统计方法验证皮下给药的可行性。
研究结果
入组的 377 例初治 mNSCLC 患者中，有 251 例被分配至皮下帕博利珠单抗治疗组，126 例分配到帕博利珠单抗静脉注射组。两组患者在中位年龄（中位 65 岁 vs. 66 岁）、性别（男性占 72.5% vs. 68.3%）、PD-L1 表达（TPS < 50% 占 72.1% vs. 72.2%）、组织学类型（非鳞癌占 66.5% vs. 65.9%）等基线特征上对比均衡。
帕博利珠单抗的药代动力学参数：皮下注射非劣于静脉注射
表1 研究药代动力学分析结果
在研究主要终点方面，药代动力学分析结果显示，皮下注射帕博利珠单抗的药物暴露量非劣效于静脉注射组，更重要的是皮下注射通过「削峰填谷」 效应（降低峰浓度、提升谷浓度）达到更稳定的血药浓度，为其潜在的疗效和安全性提供了坚实的药代动力学基础。药代动力学研究具体结果如下：
周期 1 AUC₀₋₆ 周（0-6 周药时曲线下面积）方面：
皮下组几何均值（GM）：1633.24 μg・day/mL；
静脉组几何均值（GM）：1437.58 μg・day/mL；
两组几何均值比（GMR）达 1.14（96% CI 1.06-1.22），显著高于预设的非劣效界值 0.8（P<0.0001），充分证明皮下组的药物暴露量非劣效于静脉组。
周期 3 AUC₀₋₆ 周数据进一步验证了皮下给药的稳定性：
皮下组 GM ： 2798 μg・day/mL；
静脉组 GM ：2122 μg・day/mL；
随着治疗时间延长，两组 GMR 达提升至 1.67（94% CI 1.52-1.84），充分显示出皮下组更稳定的暴露特征。
稳态谷浓度（周期 3 Ctrough）方面：
皮下组 GM ： 39.23 μg/mL；
静脉组 GM ：23.49 μg/mL；
GMR 达 1.67（94% CI 1.52-1.84），远高于预设的非劣效界值 0.8 且 P < 0.0001，证实皮下组的稳态谷浓度同样非劣效于静脉组。
峰浓度（Cₘₐₓ）则呈现皮下组更优的特征：
周期 1：皮下组 64.88 μg/mL vs. 静脉组 129.7 μg/mL ;
周期 3：皮下组 98.96 μg/mL vs. 静脉组 148 μg/mL ;
皮下组的 Cₘₐₓ 在周期 1 和周期 3 均显著低于静脉组，进一步提示皮下给药能有效减小血药浓度波动，维持更平稳的药物水平。
皮下注射帕博利珠单抗与静脉注射疗效相当
疗效方面，接受帕博利珠单抗皮下注射与静脉注射的患者在 ORR、PFS 等方面疗效相当。在 ORR 方面，皮下组和静脉组患者 ORR 分别达 45.4%（95% CI 39.1%-51.8%）vs. 42.1%（95% CI 33.3%-51.2%）（ORR 比值比 1.06; 95% CI 0.85-1.37），无统计学差异；而皮下组和静脉组患者 PFS 分别为 8.1 个月（95% CI 6.3-8.3）vs. 7.8 个月（95% CI 6.2-9.7）（HR 1.06; 95% CI 0.85-1.37），同样无统计学差异；此外，截至数据截止日，OS 数据尚未成熟，两个治疗组均未达到中位 OS，两组患者 OS 事件率相当（24.3% vs. 29.4%）。
图 2 研究的 PFS 结果
皮下注射帕博利珠单抗与静脉注射安全性结果和生活质量相近
安全性方面，皮下注射帕博利珠单抗的安全性与静脉注射相当，且局部反应轻微、免疫原性风险低，耐受性良好。两组不良事件（AEs）发生率相近，治疗相关 AEs（TRAEs）发生率分别为 90.0%（皮下组）和 96.0%（静脉组），3-5 级 TRAEs 分别为 47.0%（皮下组）和 47.6%（静脉组），因帕博利珠单抗治疗相关 AE 停药率 8.4%（皮下组）和 8.4%（静脉组）。此外，皮下组局部反应发生率较低，仅 2.4%（6 例）出现轻度反应（红斑、疼痛等，均为 1 级），无因局部反应停药案例。
免疫原性方面，两组均呈现出低风险特征，皮下给药并未增加免疫原性风险：抗帕博利珠单抗（ADAs）发生率分别为皮下组 1.4% vs. 静脉组 0.9%；仅 1 例（0.5%）皮下注射患者检测到中和抗体，但未对药物暴露产生影响。
生活质量方面两组患者无显著差异，通过 EORTC QLQ-C30 和 EQ-5D-5L 量表评估，两组患者的整体健康状态、生理功能、角色功能等从基线至 24 周均保持稳定。
表2 研究的安全性结果
总结
本次 III 期 3475A-D77 临床研究表明，帕博利珠单抗皮下注射在 mNSCLC 患者中展现出了与静脉注射相当的临床疗效及安全性特征，同时兼具显著的便捷优势。
在药代动力学方面：帕博利珠单抗皮下注射的周期 1 AUC₀₋₆达静脉给药的 1.14 倍（P ＜ 0.0001），稳态 Ctrough 更是提升至静脉组的 1.67 倍（P ＜ 0.0001），均显著高于预定非劣效性界值 0.8，以上证实了皮下给药可实现与静脉输注相当甚至更优的药物暴露水平。
疗效方面，皮下注射与静脉注射在患者 ORR（45.4% vs. 42.1%）、PFS（8.1 个月 vs. 7.8 个月）等方面疗效相当，此外，两组患者 OS 均未达到，与帕博利珠单抗已知的疗效特征相符。
安全性上，皮下注射组与静脉注射组报告的 ≥ 3 级 AE 发生率相近（47.0% vs. 47.6%），皮下注射未出现新的安全性信号，且仅 2.4%（6 例） 患者出现了轻微注射部位反应。
免疫原性方面：得益于帕博利珠单抗本身额分子结构稳定性较高，且透明质酸酶 α 未引发额外免疫反应，帕博利珠单抗皮下注射维持了低免疫原性风险。
便捷性优势方面： 皮下注射便捷性优势突出，其中位注射时间仅 2 分钟，较静脉输注（> 30 分钟）大幅缩短。此外，皮下给药无需静脉穿刺设备和用药监护，在显著提高了药物治疗可及性的同时减少了患者就医时间和医疗资源占用。
总之，该研究结果证实：在 mNSCLC 患者中，皮下注射 790 mg q6w 帕博利珠单抗联合化疗方案在药代动力学、疗效、安全性等方面均非劣效于静脉注射 400 mg q6w 方案，研究数据支持帕博利珠单抗皮下注射作为静脉给药的替代方案。该研究结果不仅验证了皮下给药在肺癌治疗领域中的可行性，更通过全面的桥接研究数据，为其获得所有已获批静脉注射适应证奠定了证据基础，预示皮下给药可能成为未来临床常规治疗的新范式。
整理：毛阳；编辑：gulu