随着当代社会结构与生活方式的变化，女性生育年龄整体后移，卵巢功能减退和生殖障碍的发生呈现出更为复杂的表型特征。卵巢作为高度依赖内分泌稳态与能量代谢调控的器官，其功能衰退不仅直接决定女性生育潜能，也与骨代谢异常、心血管疾病风险升高及代谢综合征等多系统健康问题密切相关。近年研究逐渐表明，卵巢功能减退并非仅由局部生殖系统老化所致，其发生和进展与机体整体代谢环境密切相关，脂质代谢稳态改变构成其中的重要代谢背景。然而，系统性脂质异常如何在多器官层面协同作用并推动卵巢功能衰退，仍缺乏统一的机制解释框架。
围绕上述问题，北京大学第三医院乔杰院士团队从系统代谢层面出发，对胆固醇-胆汁酸代谢与卵巢衰老之间的内在关联进行了系统综述整合（图1）。相关成果近日发表于《科学通报》，文章题目为“脂质代谢重编程与胆汁酸信号在卵巢衰老中的功能与作用机制”。该综述整合基础研究、转化研究与临床证据，系统归纳了四个核心方向。
图1. 胆固醇-胆汁酸代谢轴在卵巢衰老中的系统性调控机制示意图
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脂质过载与卵巢脂毒性损伤
研究指出，与多数组织不同，卵巢自身几乎不具备胆汁酸合成能力，卵巢甾体生成在很大程度上依赖外周脂蛋白介导的胆固醇输入，以支撑周期性激素合成需求。这一代谢特性使卵巢在肥胖、胰岛素抵抗及长期高脂饮食等状态下，对系统性脂质供给的波动尤为敏感。在持续代谢应激背景下，脂肪组织储存能力与肝脏代谢处理能力逐渐达到上限，过量脂质向非脂肪组织外溢，并在卵巢内发生异位沉积。
这种脂质过载在卵巢局部引发明显的脂毒性反应，表现为游离胆固醇和游离脂肪酸异常累积、线粒体脂肪酸氧化受限、活性氧生成增加及内质网应激的持续激活。上述改变在多个环节干扰胆固醇向线粒体转运及甾体生成关键酶的表达与功能，直接削弱雌激素合成能力，破坏卵泡微环境稳态，并加速卵泡耗竭进程。
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胆汁酸信号失衡与卵巢代谢稳态破坏
除直接脂毒性作用外，文章进一步强调胆汁酸信号在卵巢代谢稳态中的重要调节作用。胆固醇在肝脏中转化为胆汁酸后，经肠道菌群修饰生成具有信号活性的次级胆汁酸，并通过肠肝循环重新进入体循环。尽管卵巢不合成胆汁酸，但其表达法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5），能够感知循环胆汁酸信号，并参与调控局部炎症反应及线粒体功能稳态。
在代谢应激状态下，肠道菌群结构重塑及肝脏胆汁酸合成谱改变，导致具有保护作用的次级胆汁酸减少，胆汁酸介导的FXR/TGR5信号通路被削弱。这种信号衰减与脂质毒性效应相互叠加，放大卵巢局部炎症反应和线粒体功能损伤，并影响卵巢微血管内皮功能，进一步加剧系统性代谢异常对卵巢功能的影响。
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典型生殖疾病中胆固醇-胆汁酸的代谢异常及其跨代关联
在多囊卵巢综合征和卵巢储备减退等常见生殖障碍中，胆固醇代谢异常和胆汁酸谱异常呈现出一致的代谢特征。胆固醇底物异常分流及胆汁酸谱改变与胰岛素抵抗和高雄激素状态高度相关；在卵巢储备减退人群中，卵泡液代谢组学显示出脂质富集和次级胆汁酸水平下降，并伴随颗粒细胞中胆固醇转运及甾体生成相关通路的整体下调。
此外，文章还总结了母体脂质代谢失衡可能通过异常固醇暴露和代谢记忆型表观遗传重塑，增加子代卵巢功能提前衰退的跨代风险。
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基于脂质代谢调控的卵巢衰老干预路径
卵巢衰老的干预策略有必要突破传统以激素替代为核心的单一思路，转向靶向系统性脂质代谢和肠道微生态的综合调控。通过生活方式重塑、胆汁酸谱优化、肠道菌群干预及能量感应通路调节，在系统层面改善卵巢代谢微环境，为代谢相关生殖障碍的机制研究及潜在干预策略提供理论依据和研究线索。
北京大学第三医院妇产科、生殖医学中心、女性生育力促进全国重点实验室的乔杰院士与齐新宇研究员为共同通讯作者，硕士生杨子琪为第一作者。该研究得到国家自然科学基金卓越研究群体项目（82288102）、北京研究型病房卓越计划项目（BRWEP2024W094090104）及北京市自然科学基金面上项目（7242162）的资助。
乔杰
中国工程院院士，政协第十四届全国委员会委员，北京大学医学部主任，美国人文与科学院外籍荣誉院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士，发展中国家科学院院士，现任女性健康与国家妇产疾病临床医学研究中心主任。长期致力于从事妇产及生殖健康相关临床、基础研究与转化工作，作为第一或责任作者在 The Lancet、N Engl J Med、JAMA、Science、Nature、Cell 国际顶尖知名杂志发表 SCI 文章300余篇。主编国内首部国家级规划教材《生殖工程学》《妇产科学》等专著19部。
杨子琪, 齐新宇, 乔杰. 脂质代谢重编程与胆汁酸信号在卵巢衰老中的功能与作用机制. 科学通报