当我们骨折时，剧痛会迅速袭来，这种痛觉是由一类特殊的神经元——躯体感觉神经元——传递的。长久以来，一提起骨骼和感觉神经的关系，大部分人都认为感觉神经只负责感知骨受到伤害后的疼痛。但最近一项研究发现，它们的作用远不止于此：这些深入骨骼的感觉神经元，竟然是启动和调控骨骼再生修复的关键角色。
来自约翰斯·霍普金斯大学等机构的研究团队，为了研究骨骼伤害性感受和再生的神经解剖学通路，在实验性骨折前后，采用逆行神经标记和单细胞转录组学方法对支配小鼠长骨的背根神经节（DRG）神经元进行了分析，首次精准绘制了支配骨骼的感觉神经回路图。
他们得出结论：支配骨的体感神经元能够在骨损伤后不同时期动态响应，并通过FGF 9-FGFR信号传导正向调节骨折愈合。这项研究于2026年发表在《科学》杂志（Science）上[1]，为理解神经与骨骼的交互作用，以及开发促进骨修复的新疗法，打开了全新的大门。
一、骨骼里的“神经地图”：谁在负责感知和修复？
骨骼并非“沉默”的器官，它拥有丰富的神经支配。为了搞清楚到底是哪些神经元在管理骨骼的痛觉和修复，研究人员设计了一套精密的追踪系统。
他们向小鼠尺骨中段的骨膜注射了一种经过工程改造的病毒（AAV-PHP.S），这种病毒具有逆向追踪的特性，可以沿着神经纤维“逆行”回到神经元的胞体——背根神经节（DRG）中，并点亮这些神经元（表达红色荧光蛋白tdTomato）。
结果显示：成功被标记、支配骨骼的DRG神经元，主要是两类：
1. 分泌降钙素基因相关肽（CGRP）的神经元：它们大多是无髓鞘的C纤维或薄髓鞘的Aδ纤维，主要功能是感受伤害性刺激（即痛觉）。
2. Aβ-场低阈值机械感受器（Aβ-Field LTMR）：这类神经元对轻触等机械刺激敏感。
这些神经元高度表达神经生长因子（NGF）的受体TrkA，这也是它们对骨骼损伤如此敏感的原因之一。重要的是，与支配皮肤等其他组织的神经元相比，这些“骨骼专属”神经元在基因功能上显著富集于与骨骼发育、成骨分化、软骨分化相关的通路，暗示它们天生就具备调控骨骼的“工具箱”。
这个过程中感觉神经元就像侦察兵，首先感知到骨折（疼痛），之后将它们将情报（信号分子）动态传回“指挥部”并自身调整策略，那么收到指令后他又会做什么呢？我们接着往下看。
二、骨折时，神经在“动态编程”
骨折发生后，这些骨骼神经会发生什么变化？研究团队在骨折后的不同时间点（1天、14天、56天）对标记的DRG神经元进行了单细胞RNA测序，绘制了一幅时间动态转录图谱。
· 早期（损伤后1天）：神经元迅速启动“警报与炎症”程序。基因表达变化集中在感知疼痛、炎症反应和轴突导向方面，如同拉响了组织修复的警报。
· 中期（损伤后14天）：神经元的角色从“侦察兵”转变为“组织工程师”。其基因表达特征转向促增殖、促血管生成和促成骨。关键的是，一些重要的形态发生素基因开始高表达，如Tgfβ1、Shh，以及本次研究的明星分子——Fgf9。
· 后期（损伤后56天）：表达谱转向与造血、神经胶质细胞发育相关，可能参与修复的收尾和微环境稳态重建。
这说明，支配骨骼的感觉神经元能够感知损伤，并随时间推移实时地调整其分泌的信号分子组合，从而有序地协调修复过程的不同阶段。
可是上述实验真的能说明启动骨折后修复的功臣只有感觉神经元吗？会不会有其他途径能够促进骨折修复？
三、失去神经支配，骨折愈合“陷于瘫痪”
为了验证这些神经是否真的不可或缺，研究人员使用了两种方法移除或抑制神经功能：
1.外科神经切断术：切断支配骨折部位的神经。
2.化学遗传学抑制：利用基因改造小鼠，药物性抑制关键受体TrkA的功能。
结果令人震惊：失去神经支配后，骨折愈合严重受损。骨折骨痂体积显著缩小（骨量减少57.2%），结构强度变差。
在单细胞水平上，骨痂内的间充质干细胞（骨骼修复的关键细胞）增殖能力和向成骨细胞分化的能力均大幅下降。
神经就像施工现场的“总指挥”，一旦缺席，修复工作便陷入混乱和停滞。那么，神经是通过什么信号来指挥修复的呢？
四、发现关键信使：神经来源的FGF9
研究团队利用细胞间相互作用组学分析，在骨折后14天的修复关键期，系统筛选了DRG神经元向骨痂细胞（尤其是间充质细胞）发送的所有潜在信号。
多个分析均指向同一个关键通路：成纤维细胞生长因子（FGF）信号。而在众多FGF家族成员中，由于Fgf9 的表达与骨折后修复密切相关，引起了研究人员注意，于是他们通过功能验证实验证实了FGF9的核心作用，并发现神经同时分泌的Shh能与FGF9产生协同效应，更强力地驱动成骨分化，最终确定感觉神经能够通过分泌FGF9促进骨折愈合。
也就是说，在修复期，侦察兵（感觉神经元）释放特制的“动员信号弹”（FGF9等），信号弹激活施工现场的“工程队”（间充质干细胞），指令其大量扩增并转化为“建筑工人”（成骨细胞），从而高效重建骨骼。
作者指出，目前研究集中于神经-骨膜间充质细胞的直接对话，而神经-免疫、神经-血管的相互作用可能同样重要。此外，FGF9局部给药是否能成为促进骨修复（尤其在不愈合或老年患者中）的有效疗法，是极具临床潜力的探索方向。
这项突破性研究不仅加深了我们对疼痛和修复生物学本质的理解，更重要的是，它揭示了靶向神经源性信号（如FGF9）可能是治疗骨折延迟愈合、骨不连或老年性骨修复障碍的全新策略，为未来再生医学带来了新的希望。
这篇文章是一项内感觉相关的研究，它不仅研究了神经系统如何感知骨骼这一内部器官的损伤状态（经典内感觉问题），更重要的是，它发现了这种感知行为本身就能触发一套程序化的、分泌性的修复指令，从而将感觉神经元提升为局部稳态的集成感知与调控单元。
我们团队前期针对内感觉也有相关研究，特别是感觉神经与椎间盘修复相关的研究，如2022年发表在《先进科学》（Advanced Science）上的研究[2]，团队发现揭示感觉神经可通过分泌CGRP调节细胞外基质影响椎间盘稳态，进而影响椎间盘退变（IDD）发生发展，突破了传统认为感觉神经仅参与疼痛传导的认知。
该研究提出并验证了“CGRP/RAMP1/CREB/CHSY1”调控轴，为椎间盘退变的机制研究提供了新视角；发现CHSY1缺失可引起感觉神经元CGRP分泌反馈性增加，提示椎间盘与感觉神经之间存在双向通讯；提出激活CREB信号（如forskolin）可作为椎间盘退变的治疗策略。
然而，目前对内感觉的研究，诸多传统研究手段存在固有局限。鉴于此，我们团队开发了一种感觉神经-机器接口（PSCI），可以在小鼠自由活动状态下，长期、实时监测其背根感觉神经电信号，这项研究发表在2025年的《材料科学与工程研究报告》杂志（Materials Science & Engineering R）上[3]。
这项研究开发了一种感觉神经-机器接口，通过监测与解码神经电信号的方式，实现了对内感觉信号的实时监测，提出了“再生频带”的概念，将感觉神经特定频段的生物电信号与内感觉信号相关联，实现了生物电信号驱动的闭环治疗。
上述3项研究都是围绕内感觉信号的研究，方向也是类似的，都是为了促进器官修复这一最终目的。虽然侧重点不同，但这也更好地为我们拓宽了内感觉信号研究的思路，使内感觉研究更加立体化。我们将更加关注神经与器官之间的联系，更加关注从器官受损、到神经感知、再到器官修复这一生物学过程中的闭环回路，更加关注器官整体（细胞与细胞外基质）作用，更加关注伴随其中的生物电信号的作用。随着研究的不断深入与交叉融合，我们有充分理由相信，器官修复这一重大医学难题终将取得突破，再生医学正展现出前所未有的科学魅力与临床前景。
参考文献
[1]Xu M, Li Z, Thottappillil N, et al. Mapping somatosensory afferent circuitry to bone identifies neurotrophic signals required for fracture healing [J]. Science, 2026, 391(6781): eadr9608.
[2]Hu B, Lv X, Wei L, et al. Sensory Nerve Maintains Intervertebral Disc Extracellular Matrix Homeostasis Via CGRP/CHSY1 Axis [J]. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(30): e2202620.
[3]Wang S, Chen K, Zhang Q, et al. Neuromorphic peripheral sensory-computer interface embodied by two-dimensional ultrasensitive circuits [J]. Materials Science and Engineering: R: Reports, 2025, 162: 100884.