长期以来，主导脑功能成像的BOLD-fMRI技术依赖检测血流及血氧变化这一间接指标，限制了成像的空间特异性。浙江大学张祎教授团队深耕化学交换饱和转移（CEST）技术，鉴于其能检测谷氨酸浓度，该团队一直在探索将其应用于脑功能成像，以直接捕捉神经递质的动态变化。正是对“直接成像”的执着，驱动该团队最终实现了这项技术突破。
导 读
大脑内部的神经元通过释放神经递质（如谷氨酸）来传递信息。然而，长期主导脑科学研究的BOLD-fMRI仅能通过血流和血氧变化间接反映神经活动。本文提出谷氨酸CEST-fMRI新技术，在活体人脑中捕捉到了视觉刺激引起的谷氨酸浓度动态变化，为脑功能成像提供了一种更直接的新模态。
图1 图文摘要
当我们的大脑处理信息时，神经元会释放谷氨酸作为信使传递信号。长期主导脑科学研究的血氧水平依赖功能磁共振成像（BOLD-fMRI）虽然应用广泛，但它检测的是神经活动引发的血流和血氧变化，这种“间接”机制使得成像结果容易受到大血管信号的干扰，从而降低空间定位的精准性。为了突破这一局限，该团队致力于开发一种能够直接探测神经递质动态变化的新方法。利用化学交换饱和转移（CEST）技术，理论上可以检测谷氨酸浓度，但在实际的功能成像过程中，强烈的血流动力学变化（BOLD效应）会严重干扰微弱的代谢信号，导致难以提取准确的谷氨酸变化信息。
为了解决这一难题，该团队建立了一个由动脉血、静脉血和脑组织组成的三室动态信号模型。该模型没有将BOLD效应视为简单的干扰项，而是基于物理机制，定量描述了神经激活过程中血流动力学参数（如脑血流量CBF、脑血容量CBV等）对CEST信号的复杂调制作用，从而成功分离出特异性的谷氨酸加权信号。为了表征谷氨酸浓度的变化，该团队提出了定量指标归一化响应幅度不对称性（NRAasym），并生成了能够反映谷氨酸浓度升高区域的谷氨酸加权激活图。如图2所示，在视觉刺激下，人脑中同时存在BOLD信号和谷氨酸浓度的变化（图2A），利用特定的频率偏移（+3 ppm）饱和谷氨酸的胺基质子产生CEST效应（图2B），最后通过采集正负频率偏移的图像并结合一般线性模型（GLM）分析，从而获得谷氨酸加权激活图（图2C）。
图2 CEST-fMRI原理与方法示意图。A. 视觉刺激范式及生理参数变化示意图；B. 谷氨酸CEST成像机制；C. 信号采集与分析流程。
为了验证观测到的信号确实源于谷氨酸浓度的动态变化而非其他效应，该团队对比了实验数据与不同条件下的仿真结果。如图3所示，实验测得的NRAasym指标在谷氨酸共振频率（3 ppm）附近表现出显著的特异性升高（~0.1%），而在远离该频率的区域则接近于零。这一特征与假设“谷氨酸浓度增加3%”条件下的仿真结果高度吻合；相反，如果假设谷氨酸浓度不变（即仅有BOLD效应），则仿真结果远低于实验观测值。这种实验与理论预测的高度一致性，强有力地证明了NRAasym指标能够特异性地反映神经活动引起的谷氨酸浓度变化。
图3 NRAasym指标的特异性验证。A.实验测得的NRAasym值；B. 两种条件下的仿真结果。
在此基础上，该团队进一步评估了该技术的空间定位精度。将常规BOLD激活图与谷氨酸加权激活图进行了对比，并引入标准脑图谱中的视觉皮层分区（V1-V4）作为参考。如图4所示，传统的BOLD激活区域（M0）往往蔓延到非神经活动的血管区域，导致激活范围弥散（图C）；而谷氨酸加权激活图（Glu-weighted）则显示出极高的空间特异性，其激活区域高度集中在负责初级视觉处理的V1区（图D）。这一结果证实，谷氨酸加权成像技术能够有效剔除大血管的干扰，实现对神经活动区域的精准定位。
图4 激活图谱的空间定位精度对比。A. V1-V4区域的3D展示；B. V1-V4区域的2D展示；C. 传统BOLD激活图定位情况；D. 谷氨酸加权激活图定位情况；E. 两种激活图激活体素处在V1-V4的比例；F. 两种激活图激活体素分别处在V1-V4四个脑区的比例。
总结与展望
本研究首次在3T磁共振上实现了谷氨酸加权CEST-fMRI成像。攻克了血流信号干扰难题，成功获得了体现谷氨酸浓度变化的人脑谷氨酸加权激活图，表明了其直接成像神经活动的潜力。未来该团队将致力于实现3D全脑成像，并从视觉刺激拓展到更复杂的大脑认知活动，解析大脑工作机制。同时，该技术有望辅助癫痫等谷氨酸释放异常疾病的病灶定位与早期诊断，成为脑科学研究与临床诊疗的有力工具。
责任编辑
赵性森 湘湖实验室
朱君达 Cedars‑Sinai