生命科学
Life science
晚发性阿尔茨海默病（LOAD）是65岁以上人群中最常见的痴呆类型。现有研究表明，晚发性阿尔茨海默病的遗传风险位点高度集中于小胶质细胞高表达基因中，这意味着小胶质细胞在该病发生发展中扮演关键角色，但各类小胶质细胞相关风险基因间的关联，目前尚未明确。INPP5D基因位点是晚发性阿尔茨海默病最常见的风险因素之一，但其在小胶质细胞中的具体功能与作用机制，长期以来缺乏清晰阐释。受体相互作用丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶1（简称 RIPK1），是介导细胞死亡和神经炎症的关键分子。但对于小胶质细胞中调控RIPK1激活稳态的核心机制，此前仍不明确。
2026年2月2日，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛院士团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity上在线发表了题为“Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors”的研究论文，首次揭示了INPP5D作为小胶质细胞内稳态调节因子，通过调控RIPK1介导的神经炎症，影响衰老相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病-肌萎缩侧索硬化症共病）发生发展的全新机制。这一突破性发现不仅为解析阿尔茨海默病与ALS的共病机制提供了全新视角，更为这类难治性神经退行性疾病的干预策略开发指明了新方向。
研究团队通过一系列实验证实，INPP5D可借助自身的SH2结构域与RIPK1直接结合，从而有效抑制RIPK1过度激活，维持细胞内稳态平衡。当小胶质细胞中INPP5D缺失时，RIPK1会发生异常激活，进而触发连锁有害反应：一方面导致炎症因子、补体因子及氧化应激调节因子的产生失控，引发过度神经炎症；另一方面会异常开启多种阿尔茨海默病相关风险基因，推动疾病进程。
尤为关键的是，研究团队发现RIPK1调控的转录谱存在阿尔茨海默病患者脑内特定小胶质细胞亚型中，证实了该机制的临床相关性。进一步研究发现，小胶质细胞中INPP5D的缺失，会通过“非细胞自主”方式（即功能异常的免疫细胞影响健康神经元），在衰老过程中逐步诱发神经元TDP-43蛋白病理改变、神经元死亡，最终导致机体运动功能障碍。而通过抑制RIPK1激酶活性，可显著缓解神经炎症、改善神经元病理损伤及相关行为缺陷。
这一系列结果明确了RIPK1在阿尔茨海默病神经炎症中的核心驱动作用，同时也阐明了INPP5D的核心功能——它如同细胞内的 “精密调谐器”，通过精准调控RIPK1介导的神经炎症反应，深刻影响衰老相关神经退行性疾病的进展轨迹，为阿尔茨海默病与ALS等疾病的共病机制提供了关键解释。
相关论文信息
相关论文刊载于CellPress细胞出版社
旗下期刊Immunity，
▌论文标题：
Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors
▌论文网址：
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1074761326000361
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.01.014
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