多囊卵巢综合征女性，心脏健康也值得关注

编者按：多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最常见的内分泌疾病之一，长期以来主要被视为一种以生殖功能障碍和代谢异常为核心特征的综合征。随着循证医学证据的积累，PCOS与动脉粥样硬化性心血管疾病风险升高之间的关联逐渐明确，但关于其是否增加心律失常等“心脏电活动异常”的长期风险，现有证据仍然有限，且多集中于心电图替代指标。近期一项发表在Circulation杂志的研究结果表明^[1]，与普通人群女性相比，PCOS女性在长期随访中发生心律失常的相关风险更高，同时接受心脏植入式电子设备植入的发生率亦明显增加。尽管绝对事件发生率不高，这些发现仍强调，应将心血管风险评估更早地纳入多囊卵巢综合征的长期管理，并考虑相应的预防干预措施。

研究背景与研究方法

多囊卵巢综合征的患病率根据诊断标准不同约为5%~12%，且近年来呈上升趋势。根据2023年《多囊卵巢综合征评估与管理循证指南》，PCOS的诊断需满足排卵功能障碍、多囊卵巢形态以及生化或临床高雄激素血症中的至少两项。PCOS常伴随胰岛素抵抗、糖代谢异常、血脂紊乱、肥胖和代谢综合征等代谢异常，而这些因素均是已明确的心血管疾病危险因素。既往研究表明，PCOS女性发生高血压、缺血性心脏病、急性心肌梗死和缺血性卒中的风险升高。相比之下，PCOS与心律失常之间的关系研究明显不足，现有证据主要来自样本量较小的心电图研究，提示心房传导延迟，但缺乏针对临床心律失常结局的系统评估。

本研究为一项基于丹麦全国性登记数据库的回顾性队列研究，利用民事登记系统、国家患者登记数据库、国家处方登记数据库和死亡原因登记数据库，在个体层面实现数据链接。研究纳入1977年1月1日至2024年1月31日期间在丹麦住院或门诊被诊断为PCOS的所有女性，通过ICD-10编码DE282识别，并将PCOS确诊日期定义为索引日期。采用风险集匹配法，按年龄和索引年份，将每位PCOS女性与4名来自普通人群的女性对照组进行匹配，对照组在随访期间不得被诊断为PCOS。

主要结局为索引日期后新发心律失常，包括窦房结功能障碍、高度房室传导阻滞、心房颤动或心房扑动、室性心律失常以及心脏骤停；次要结局包括心脏植入式电子设备植入及全因死亡。采用Aalen–Johansen方法估计心律失常的累积发生率，并使用Cox比例风险模型计算风险比，在模型中调整多项心血管相关合并症，同时进行了多项敏感性分析以验证结果稳健性。

研究结果：总体心律失常风险与心脏植入式电子设备植入

在纳入的26 728例PCOS女性和106 912例匹配对照女性中，两组年龄中位数均为27.8岁，中位随访时间为9.2年，最长随访时间为47.1年，与对照组相比，多囊卵巢综合征女性的合并症负担更重，药物治疗使用率更高。在整个随访期间，共有710例（2.7%）PCOS女性和1808例（1.7%）对照组女性发生新发心律失常。

PCOS女性25年的心律失常累积发生风险为6.3%（95%CI：5.6%~6.9%），显著高于对照组的4.2%（95%CI：3.9%~4.5%，P < 0.0001）。对应的发病率分别为PCOS女性每10 000人年23.8例（95%CI：22.1~25.6），对照组女性每10 000人年15.7例（95%CI：15.0~16.4）。在Cox比例风险模型中，与对照组相比，PCOS女性发生心律失常的未调整风险比为1.56（95%CI：1.43~1.71）；在调整既往缺血性心脏病、慢性心力衰竭、既往心律失常、缺血性卒中、慢性肾衰竭、风湿性疾病、甲状腺疾病、先天性心脏病、心肌病、子宫内膜异位症、先兆子痫、高血压、糖尿病及妊娠糖尿病后，调整后风险比仍为1.48（95%CI：1.35~1.63）。

在心脏植入式电子设备方面，PCOS女性接受起搏器或植入式心律转复除颤器植入的发生率亦显著高于对照组，分别为每10 000人年1.9例（95%CI：1.5~2.5）和1.1例（95%CI：0.9~1.3）。对应的未调整风险比为1.82（95%CI：1.32~2.51），在多变量调整后风险比为1.85（95%CI：1.30~2.63）。

研究结果：心律失常亚型、死亡结局与敏感性分析

在所有发生心律失常的病例中，心房颤动或心房扑动是最常见的亚型，占特定心律失常事件的28.4%。PCOS 女性组在所有心律失常亚型中的 25 年累积发生率均高于对照女性组。多变量Cox回归分析显示，与对照组相比，PCOS女性发生心房颤动或心房扑动的未调整风险比为1.59（95%CI：1.34~1.88），调整后风险比为1.44（95%CI：1.20–1.73）；发生高度房室传导阻滞（二度、三度或三分支阻滞）的未调整风险比为1.90（95%CI：1.24~2.90），调整后风险比为1.76（95%CI：1.05~2.93）；发生心脏骤停的未调整风险比为1.52（95%CI：1.07~2.14），调整后风险比为1.44（95%CI：1.03~2.08）。对于室性心律失常和窦房结功能障碍，PCOS女性同样呈现风险升高趋势，但未达到统计学显著性。

在缺血性心脏病相关分析中，共有16例PCOS女性（占其心律失常事件的2.25%）和34例对照组女性（1.9%）在缺血性心脏病确诊后发生心律失常，PCOS女性的比例显著更高（P = 0.03）。在全因死亡方面，PCOS女性25年的绝对死亡风险为4.2%（95%CI：3.6%~4.9%），高于对照组的3.2%（95%CI：3.0%~3.5%），对应的调整后风险比为1.23（95%CI：1.09~1.39）。

在随访期间发生心律失常的个体中（n=2518），自心律失常确诊日起的中位随访时间为5.0年（四分位距：2.1~5.0年）。5年死亡风险在PCOS女性中为8.4%（95%CI：6.3%~10.8%），在对照组中为9.4%（95%CI：8.0%~10.9%，P= 0.53），两组间死亡风险相似。

多项敏感性分析结果均与主要分析一致。无论排除既往心血管疾病患者、额外调整多种药物治疗、设置1年宽限期、按索引年份分层，或排除基线糖尿病患者，PCOS与心律失常及心脏植入式电子设备植入风险升高的关联均保持稳定。此外，未观察到PCOS与常用治疗药物之间对心律失常风险的显著交互作用。

研究讨论

本研究基于丹麦全国性登记数据库，显示PCOS女性发生心律失常及接受心脏植入式电子设备植入的长期相关风险显著高于普通人群女性。该关联在调整多项心血管危险因素及相关药物治疗后依然存在，且不随日历年份或常用PCOS治疗药物的使用而改变。研究结果拓展了既往主要关注心房传导异常或房颤风险的证据基础，将PCOS的潜在心血管负担延伸至更广泛的心律失常谱系及器械治疗需求。

从机制角度看，PCOS相关的慢性低度炎症、胰岛素抵抗、代谢综合征和高雄激素血症，均可能通过影响心房和传导系统的结构与电重塑，增加心律失常易感性。此外，PCOS女性缺血性心脏病风险较高，也可能在疾病进展过程中进一步放大心律失常风险。需要强调的是，尽管相对风险增加具有统计学意义，但绝对事件发生率仍然较低，这提示PCOS更可能是一种在长期累积效应下轻度至中度增加心律失常风险的慢性疾病状态。

结语

综上所述，这项全国性队列研究表明，多囊卵巢综合征女性在长期随访中发生心律失常及接受心脏植入式电子设备植入的相关风险均高于普通人群女性。尽管绝对风险较低，但这些发现提示，在PCOS的长期管理中，有必要将心血管风险评估，尤其是潜在的心律失常风险，纳入整体疾病管理框架之中。未来研究仍需结合更精细的临床表型、代谢与激素指标以及心电监测数据，以进一步明确哪些PCOS女性最可能从早期预防和干预中获益。