研究发现：一种廉价、百年历史的药可改善1型糖尿病患者的生活

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新药说

2026-02-01 10:23发布于浙江《新药说》官方账号

问AI · GDF15机制为何为糖尿病治疗提供新线索？

1型糖尿病患者（T1D）因自身免疫破坏胰岛β细胞，终身依赖外源胰岛素。即使严格控制血糖，他们的心血管疾病风险仍比常人高2-3倍。

这是"高血糖"造成的损害。但近年来，科学家发现一个被忽视的隐形因素——胰岛素抵抗。是的，不仅是2型糖尿病，1型糖尿病患者也存在严重的胰岛素抵抗：

  • 肝脏：内生葡萄糖产生（EGP）比正常人高64%

  • 肌肉：葡萄糖摄取能力（GIR）比正常人低29%

  • 脂肪组织：非酯化脂肪酸（NEFA）水平显著升高

这种"医源性高胰岛素血症"（长期皮下注射胰岛素导致的全身高胰岛素暴露）被认为是心血管风险的独立预测因子。

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高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验结果，显示T1D患者肝/肌/脂肪三组织胰岛素抵抗

图中数据要点：与无糖尿病对照组(20人)相比，40名T1D患者显示出显著的肝脏、肌肉和脂肪组织胰岛素抵抗。

研究设计：INTIMET试验

澳大利亚Garvan医学研究所开展了这项名为INTIMET的随机双盲安慰剂对照试验（注册号ACTRN12619001440112）：

  • 受试者：40名病程≥10年的成年T1D患者（平均年龄37岁，病程23年）vs 20名无糖尿病对照

  • 干预方案：二甲双胍缓释片1500mg/天 或 安慰剂，持续26周

  • 金标准评估：采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术——测量胰岛素抵抗的"金标准"

表1 研究对象基线人口学与代谢特征

参数

无糖尿病对照 (n=20)

T1D患者 (n=40)

P值

年龄 (岁)

37.7 ± 14.0

37.4 ± 13.5

0.71

BMI (kg/m²)

26.5 ± 5.7

28.0 ± 5.8

0.09

T1D病程 (年)

—

23 ± 13

—

HbA1c (%)

5.2 ± 0.3

7.5 ± 1.1

<0.0001

总日胰岛素剂量 (units/kg)

—

0.64 ± 0.25

—

表2 生化与血管特征对比

参数

基线 (n=40)

26周后二甲双胍组变化 (n=20)

26周后安慰剂组变化 (n=20)

P值 (组间)

总日胰岛素剂量
(units/kg/day)

0.64 ± 0.25

-0.03

+0.04

0.0008

GDF15 (pg/mL)

571 ± 174

+399 ± 136

+17 ± 23

0.001

内脏脂肪面积 VAT (cm²)

96.7 ± 69.9

-15.2 ± 6.5

+94.2 ± 41.2

0.04

皮下脂肪面积 SAT (cm²)

140 ± 86

+21 ± 16

+50 ± 32

0.58

体重 (kg)

79.6 ± 11.5

-0.2

+0.4

0.49

HbA1c (%)

7.5 ± 1.1

-0.2

-0.1

0.88

核心发现一：胰岛素抵抗纹丝不动（阴性结果）

研究主要终点是肝脏胰岛素敏感性（低剂量钳夹期的内生葡萄糖产生，EGP）：

表3 主要终点与组织特异性胰岛素敏感性（26周时组间差异）

指标

二甲双胍组变化

安慰剂组变化

组间差异
(95% CI)

P值

结论

肝脏EGP
(μmol/kgFFM/min)

无明显变化

无明显变化

0.2
(-0.4 to 0.8)

0.53

❌ 无效

肌肉GIR
(μmol/kgFFM/min)

+8.3

+6.6

1.6
(-4.8 to 8.0)

0.62

❌ 无效

脂肪NEFA抑制

无明显变化

无明显变化

-

0.54

❌ 无效

总日胰岛素剂量
(units/kg/day)

-0.03

+0.04

-0.1
(-0.15 to -0.04)

0.0008

✅ 显著

关键结论：主要终点失败

尽管二甲双胍在2型糖尿病中被证实能改善胰岛素敏感性，但在1型糖尿病患者中，连续服用26周并不能改善肝脏、肌肉或脂肪组织的胰岛素抵抗。这与此前在青少年T1D患者中的小型研究结果不一致，提示成人与青少年可能存在不同的病理生理机制。

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二甲双胍 vs 安慰剂组的EGP、GIR、NEFA随时间变化曲线

图中显示：在基础状态（0-120分钟）、低剂量胰岛素钳夹（120-240分钟，测肝脏/脂肪抵抗）和高剂量胰岛素钳夹（240-360分钟，测肌肉抵抗）三个阶段，二甲双胍组（黑线）与安慰剂组（灰线）的EGP、GIR和NEFA抑制率曲线几乎重叠，组间无显著差异（所有P>0.05），证实二甲双胍对三组织胰岛素抵抗均无改善作用。

核心发现二：胰岛素剂量意外下降（阳性结果）

虽然胰岛素抵抗没改善，但二甲双胍组出现了一个意外发现：

总日胰岛素剂量显著降低：二甲双胍组-0.03 units/kg/day vs 安慰剂组+0.04 units/kg/day，组间差异-0.1 units/kg/day (95%CI -0.15 to -0.04)，p=0.0008。

这意味着二甲双胍确实能帮助T1D患者"节省"胰岛素，每天每公斤体重少打0.1单位胰岛素。如果按平均体重70kg计算，每天少打7单位胰岛素。

临床意义

这与系统综述的结论一致（二甲双胍减少T1D胰岛素剂量），但研究首次证实这种减少并非通过改善胰岛素抵抗实现的。

核心发现三：GDF15飙升——揭秘新机制

为什么二甲双胍能减少胰岛素剂量却不改善胰岛素抵抗？研究发现了一个关键线索：

GDF15（生长分化因子15）：二甲双胍组从基线+399 pg/mL (p<0.001)，而安慰剂组仅+17 pg/mL（无显著变化），组间差异显著（p=0.001）。

机制假说

GDF15是一种应激反应激素，已知能抑制食欲、减轻体重。但本研究中两组体重无显著差异（无减重效应），饮食摄入量无变化（无食欲抑制），胰高血糖素水平无变化。

研究者提出新机制：二甲双胍可能通过GDF15促进肠道葡萄糖摄取，形成"肠道葡萄糖汇"（intestinal glucose sink），减少了外周血糖负荷，从而降低了胰岛素需求。这与近期发现的"二甲双胍增加肠道SGLT1/GLUT表达"机制一致。

其他次要终点

积极信号：

  • 内脏脂肪（VAT）：二甲双胍组减少15.2g vs 安慰剂组增加94.2g（p=0.04），但经多重校正后不显著

  • 安全性：两组低血糖时间（<3.9mmol/L）和酮症酸中毒发生率无差异，耐受性良好

无显著变化：

  • HbA1c（糖化血红蛋白）：两组均无显著改善

  • CGM指标：目标范围内时间（TIR）、血糖变异系数（CV）无差异

  • 体重、BMI：无显著组间差异

  • 动脉僵硬度（AIx）：未改善

表4 随机化后基线特征及主要生理参数对比

参数

二甲双胍组 (n=20)

安慰剂组 (n=20)

差异

P值

年龄 (岁)

38.8 ± 14.6

36.0 ± 12.8

2.8

0.94

T1D病程 (年)

23 ± 12

23 ± 14

0.3

0.87

体重 (kg)

78.8 ± 10.8

80.4 ± 12.3

-1.6

0.38

BMI (kg/m²)

27.5 ± 5.4

28.5 ± 6.3

-1.0

0.38

总日胰岛素剂量 (units/kg)

0.58 ± 0.22

0.70 ± 0.26

-0.1

0.10

HbA1c (%)

7.6 ± 1.0

7.7 ± 1.2

-0.1

0.21

颠覆性结论

作者明确指出

这些结果不支持为改善1型糖尿病成人患者的肝脏胰岛素抵抗而处方二甲双胍。

临床启示：

虽然二甲双胍不能改善胰岛素抵抗，但可能通过以下途径带来获益：（1）减少外源性胰岛素用量（可能降低医源性高胰岛素血症的心血管风险）；（2）可能的肠道代谢重编程（独立于血糖控制）；（3）内脏脂肪减少趋势（需更大样本验证）。但这仍需长期心血管终点试验来证实。

总结

这项发表于《Nature Communications》的高质量研究给二甲双胍在1型糖尿病中的应用泼了冷水——它并不能改善胰岛素抵抗这一核心代谢缺陷。但也带来了新线索：二甲双胍可能通过GDF15-肠道通路实现胰岛素节省，这为开发不依赖胰岛素敏感性的T1D辅助治疗提供了新方向。

对于T1D患者而言，目前证据不支持单纯为改善胰岛素抵抗而使用二甲双胍，但如需减少胰岛素用量，在医生指导下仍可考虑。

原文引用：Snaith JR, Lee MH, Veves A, et al. Effect of metformin on insulin resistance in adults with type 1 diabetes: a 26-week randomized double-blind clinical trial. Nature Communications. 2025;16:9884. Published 2025 Nov 11. doi: 10.1038/s41467-025-0000-0