HER2 阳性胃癌因分子特征明确、可靶向性强，被认为是胃癌中最具突破潜力的亚型之一。ToGA 研究确立了曲妥珠单抗联合化疗作为一线标准治疗[1]。但长期以来，HER2 阳性晚期胃癌在二线治疗中始终缺乏有效的靶向治疗选择，临床上仍以雷莫芦单抗联合紫杉醇为主要方案，但整体疗效提升有限[2]。抗 HER2 抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）基于 DESTINY-Gastric04（DG04）研究[3]显示出的显著生存获益为这一困局带来了关键突破。
2026 年 1 月 22 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准 T-DXd 单药治疗用于治疗既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。
截图来自：国家药品监督管理局官网
值此契机，丁香园肿瘤时间特邀河南省肿瘤医院刘莺教授，围绕 DG04 研究的核心结果，结合 DG 系列研究既往关键证据，全面梳理 T-DXd 在 HER2 阳性晚期胃癌中的证据演进与临床价值，进一步探讨 T-DXd 二线适应症获批对当前治疗策略优化及临床实践规范化的启示意义，为 HER2 阳性晚期胃癌的整体诊疗路径提供参考。
尽管 HER2 阳性胃癌在一线阶段已建立以曲妥珠单抗联合化疗为核心的标准治疗策略，但在疾病进展至二线阶段后，既往研究尚未能确立具有明确生存获益的抗 HER2 标准治疗方案，使该阶段长期缺乏高等级循证支持。多种抗 HER2 治疗策略（包括双特异性抗体、HER2 酪氨酸激酶抑制剂以及不同单克隆抗体联合方案）虽曾在二线及后线治疗中开展探索性研究，但多数未能通过随机对照试验获得稳定且显著的生存获益。这也导致一线抗 HER2 治疗失败后，临床实践中长期缺乏明确的 HER2 靶向延续治疗策略，HER2 阳性晚期胃癌患者的治疗需求远未得到满足[1,2]。
此前在缺乏有效抗 HER2 靶向方案的背景下，HER2 阳性晚期胃癌患者的二线治疗主要依赖细胞毒化疗或抗血管生成联合方案。临床常用策略包括单药化疗（如紫杉醇、伊立替康）或联合雷莫芦单抗的方案，而对于具备特定分子特征（如 MSI-H/dMMR）的患者，免疫检查点抑制剂可作为可选治疗手段[4]。然而，这类治疗并非针对 HER2 分子驱动机制的精准干预，整体仍属于「非特异性系统治疗」，难以满足 HER2 阳性人群对靶向治疗的生物学需求。
相关研究[5]结果显示，HER2 阳性晚期胃癌二线治疗的合并客观缓解率（pooled ORR）仅为约 15%，中位无进展生存期（mPFS）约为 3.5 个月，中位总生存期（mOS）仅为 7.9 个月，提示当前二线治疗疗效存在显著局限。在一线抗 HER2 治疗失败后，传统以非靶向系统治疗为主的二线策略难以提供持久且深度的临床获益，HER2 阳性患者在该阶段仍面临显著的未满足治疗需求。
在上述未满足临床需求背景下，能否通过新一代抗 HER2 药物形式突破传统靶向治疗在二线阶段的疗效瓶颈是临床亟待解决的关键问题。T-DXd 具有高药物抗体比和可裂解连接子介导的「旁观者效应」，理论上可能克服肿瘤 HER2 表达异质性及既往靶向治疗耐药等问题。为此，一系列旨在验证 T-DXd 在 HER2 阳性晚期胃癌中疗效与安全性的临床研究（DESTINY-Gastric 系列）相继开展，逐步构建了其从后线至二线的循证证据链。
单臂、Ⅱ期 DESTINY-Gastric02（DG02）研究[6]证实，在西方人群中一线曲妥珠单抗治疗疾病进展后，继续靶向 HER2 仍具有明确的临床价值，为后续开展随机对照研究奠定了循证基础。
在 DG02 研究的先导证据基础上，DG04 研究进一步采用国际多中心、随机对照、Ⅲ 期研究设计，头对头比较了 T-DXd 单药与雷莫芦单抗联合紫杉醇在二线治疗中的疗效和安全性[3]。研究共纳入了494 例经活检确认 HER2 阳性（IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+） GC/GEJA 患者，按照 1：1 的比例随机分配至 T-DXd 6.4mg/kg 组（n = 246 例）或雷莫西尤单抗联合紫杉醇化疗组（n = 248 例）。主要终点为 mOS，次要终点包括研究者评估的 PFS、确认 ORR（cORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。
DG04 研究结果表明，T-DXd 在 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗中实现了具有统计学显著性且临床意义明确的生存改善。接受 T-DXd 治疗的患者 mOS约为 14.7 个月，显著优于对照组的约 11.4 个月，死亡风险降低约 30%（HR 0.70，P = 0.004）；2 年 OS 率实现翻倍（29.0% vs 13.9%）。同时，mPFS 由对照组的约 4.4 个月延长至约 6.7 个月，提示疾病控制时间明显延长。在肿瘤缓解层面，T-DXd 将 ORR提升至约 45%，较对照方案的约 20% 实现翻倍增长，并显著延长 DoR（9.5 个月 vs 4.2 个月）。这一结果表明，T-DXd 单药治疗即可体现出良好的缩瘤效果，不仅在客观缓解率方面优于既往标准治疗，在病情控制及症状缓解方面也有显著效果，为患者提供了实质性的生存获益。
图 DESTINY-Gastric04研究 OS
图 DESTINY-Gastric04 研究 PFS
图 DESTINY-Gastric04 研究 DoR
在安全性方面，DG04 显示 T-DXd 的不良事件谱与既往研究一致，≥ 3 级治疗相关不良事件发生率与对照方案相近。间质性肺病 (ILD) /肺炎为 T-DXd 主要不良反应，多以 1-2 级为主。依据《消化系统肿瘤 HER2 抗体偶联药物临床应用不良反应管理中国专家共识》[7]的建议，通过采纳其推荐的基线及动态风险评估、以高分辨率 CT 为核心的影像学动态监测以及规范化的分级干预策略，临床上对 ILD /肺炎相关不良反应有望实现更早期的识别与更规范的管理，进而有助于降低其发展为严重毒性的风险，从而进一步巩固了 T-DXd 在二线治疗中的安全性证据基础。
DG04 是首个在 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗中以 OS 为主要终点并取得显著 OS 获益的随机 Ⅲ 期研究，首次从循证层面确立了该人群二线阶段可实现实质性生存改善的治疗路径。在既往多项抗 HER2 二线研究未能建立标准方案的背景下，该研究填补了 HER2 阳性胃癌二线靶向治疗长期缺乏循证依据的临床空白，并从机制层面证明，即使在一线抗 HER2 治疗失败后，通过 ADC 技术对靶点进行药物学重构，HER2 仍可作为可持续利用的有效治疗靶标，从而为跨线抗 HER2 治疗提供了生物学与临床合理性。在 DG04 研究公布之前，我国部分临床实践中已对抗 HER2 ADC 于二线阶段进行探索性使用[8]，但仍缺乏随机对照研究的系统证据支持。DG04 提供的高质量 Ⅲ 期循证数据，首次为该类实践建立了规范化证据基础，使原本依赖经验判断的治疗决策转变为具有明确证据等级支撑的标准化路径。
在NCCN 胃癌指南 2026 V1 版[9]更新中，基于 DG04 随机 Ⅲ 期研究所提供的高质量循证证据，T-DXd 在 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗中的推荐等级由 Category 2A 上调至 Category 1，反映其循证等级与临床优先级的进一步提升，并强化了其在国际治疗策略体系中的核心地位。同时，未来亦有望推动 CSCO 指南将 T-DXd 纳入 HER2 阳性胃癌二线治疗推荐体系，并赋予相应的高等级循证定位。
T-DXd 在胃癌领域的获批并非一蹴而就，其疗效已在后线治疗中得到充分验证，并持续向更前线推进，构建了坚实的循证证据链。在多线治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌人群中，DESTINY-Gastric01（DG01）研究[10]率先构建了 T-DXd 在三线及以上治疗中的高等级循证基础。该随机对照研究在既往接受 ≥ 2 线系统治疗（含抗 HER2 治疗）的患者中显示，T-DXd 在肿瘤缓解强度与生存结局方面均显著优于研究者选择治疗，在既往接受过至少 2 线治疗的 HER2 阳性晚期胃癌患者中，T-DXd 组的 cORR 高达 51%，显著优于化疗组的 14%。更重要的是，T-DXd 带来了具有临床意义的生存改善，其 DCR 超过 85%，mDoR 达 11.3 个月，为既往治疗选择有限的患者提供了重要的治疗突破。在此基础上，针对中国人群的 DESTINY-Gastric06（DG06）桥接研究[11]中进一步验证了 T-DXd 在中国 HER2 阳性晚期胃癌患者中的疗效一致性与人群适用性，为其在中国获批 HER2 阳性胃癌三线治疗提供关键证据。
T-DXd 基于 DG04 研究获得 NMPA 批准用于 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗，标志着一线抗 HER2 治疗失败后长期缺乏高等级循证支持的二线抗 HER2 靶向治疗空白得以填补。过去，患者在曲妥珠单抗一线治疗进展后，往往面临靶向治疗中断、被迫换用非靶向化疗的困境。此次获批，首次为该人群提供了经 III 期随机对照研究证实、显著优于传统化疗的后续抗 HER2 靶向治疗选择，使 HER2 靶向策略得以在疾病全程持续应用，推动晚期 HER2 阳性胃癌治疗模式由「分线治疗」向「全程抗 HER2、全线精准化治疗」转型。
这一进展的价值不仅体现在新增治疗选择，更在于从循证层面强化了一线抗HER2 治疗失败后继续靶向干预的临床合理性，重塑了 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗格局。从机制层面看，T-DXd 通过 ADC 介导的靶向递送及其旁观者效应，使细胞毒载荷得以覆盖 HER2 表达异质或下调的肿瘤细胞，从而在一定程度上降低了对均一 HER2 高表达的依赖，并为突破既往抗 HER2 治疗相关耐药提供了转化医学依据。为延续 HER2 靶向治疗、优化后线治疗决策提供了关键的生物学与临床依据，使患者在疾病进展的多个阶段仍有机会从精准治疗中获益。
展望未来，T-DXd 的研究布局已明确指向更前线。正在进行的 DESTINY-Gastric05（DG05）研究旨在评估 T-DXd 联合方案在一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者中的疗效与安全性，探索能否将先前在二线及后线观察到的抗肿瘤活性提前应用于治疗初期[12]。若该研究取得积极结果，将可能直接挑战现有的一线治疗标准，引领 HER2 阳性晚期胃癌进入一个全新的治疗时代，从根本上提升该疾病的整体治疗结局。
刘莺 教授
主任医师，肿瘤学博士
河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任
消化内三病区主任
北京癌症防治学会转移性肝癌委员会副主任委员
中国 CSCO 结直肠癌专家委员会 委员
中国 CSCO 胃癌专家委员会 委员
中国 CSCO 食管癌专家委员会 委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤 MDT 专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会委员
河南医学会精准治疗分会副主委
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参考文献