近日，Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线刊登了北京大学第六医院岳伟华教授课题组撰写的题为 “Schizophrenia: from mechanism to therapy” 的综述文章，系统总结了精神分裂症的神经生物学机制，涵盖神经化学、神经发育、遗传及免疫等多个层面，并深入探讨了从机制出发的创新型治疗靶点与策略，为该疾病的精准诊疗提供了全面的理论视角和未来方向。
精神分裂症是一种复杂的精神障碍，以幻觉、妄想、认知缺陷和社会功能障碍为特征。其病因涉及遗传易感性、神经发育异常、神经化学失衡及免疫功能障碍等多因素的复杂交互作用。尽管研究广泛，其精确病因仍未完全阐明，多种假说被提出以解释其发病与进展。
核心机制解析：从分子到系统
综述系统回顾了多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺、γ-氨基丁酸及乙酰胆碱系统在精神分裂症中的作用。其中，多巴胺假说与谷氨酸假说仍是核心框架。研究发现，皮层下多巴胺功能亢进与阳性症状相关，而前额叶多巴胺功能不足与阴性症状及认知障碍有关。谷氨酸系统，特别是N-甲基-D-天冬氨酸受体功能低下，被发现与疾病病理生理密切相关，并与多巴胺、GABA等系统存在复杂的相互作用网络。
神经发育异常奠定疾病早期基础
精神分裂症具有神经发育障碍的特征。孕期及围产期不良事件、早期环境因素可能通过影响大脑关键区域（如前额叶皮层、海马）的发育，为日后疾病发生埋下伏笔。神经影像学证据表明，患者在童年期或青少年期已出现大脑灰质体积减少、皮层变薄、白质完整性受损以及功能连接异常。视网膜微血管异常也提示了神经发育的共源性改变。
图1. 精神分裂症的神经发育机制
神经免疫与炎症反应参与疾病进程
越来越多的证据表明免疫系统失调和炎症反应在精神分裂症病理生理中扮演重要角色。患者外周及中枢均存在促炎细胞因子水平升高。小胶质细胞异常激活、神经炎症以及肠-脑轴、肝-脑轴等多器官系统与大脑的免疫互动，共同构成了复杂的神经免疫网络，影响神经元功能、突触可塑性与认知。
遗传与表观遗传构成风险框架
精神分裂症的遗传度高达60%~80%。全基因组关联研究已识别出数百个常见风险基因座，涉及多巴胺、谷氨酸信号、免疫补体系统等通路。罕见拷贝数变异和蛋白截短变异则具有较大效应值。此外，表观遗传修饰（如DNA甲基化）作为基因与环境交互作用的媒介，在疾病发生中起关键作用，共同解释疾病的遗传风险。
图2. 精神分裂症的遗传机制
从机制到疗法：新兴治疗策略曙光初现
尽管以多巴胺D₂受体为靶点的抗精神病药仍是治疗基石，但其对阴性症状和认知障碍疗效有限，且副作用突出。综述重点展望了基于新机制的治疗策略：
新型神经递质靶点药物： 包括TAAR1受体激动剂、毒蕈碱M1/M4受体调节剂（如KarXT）、NMDA受体功能增强剂（如GlyT-1抑制剂Iclepertin、DAAO抑制剂Luvadaxistat）以及选择性5-HT₂A受体拮抗剂等，部分已在临床试验中展现潜力。
神经免疫与抗氧化治疗： 抗炎药物（如米诺环素、卡那单抗）、抗氧化剂（如N-乙酰半胱氨酸）以及通过益生菌、饮食干预调节肠-脑轴，为改善症状和认知提供了新思路。
神经内分泌调节： 特定神经类固醇（如孕烯醇酮、雌激素调节剂）在特定患者亚群中显示出辅助治疗价值。
物理治疗新进展： 除经典电休克治疗外，重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激等非侵入性脑刺激技术，在治疗难治性症状方面展现出应用前景。
综述中强调，精神分裂症是一种多因素、异质性的脑疾病。未来治疗的发展方向应超越单一的多巴胺假说，整合对谷氨酸系统、神经发育、免疫炎症和复杂遗传网络的深入理解，推动精准医学的发展。通过早期干预、个体化治疗以及结合新型药物与心理社会干预的综合策略，有望更全面地改善患者症状、认知功能和生活质量，最终实现从“控制症状”到“修复功能”的跨越。
北京大学第六医院张岱(Dai Zhang)教授、岳伟华(Weihua Yue)教授为共同通讯作者，北京大学第六医院卢喆(Zhe Lu)助理研究员为第一作者。