溶酶体负责降解大分子并清除受损细胞器，从而维持细胞内稳态。此外，也是营养和能量感知通路的重要调控者，包括雷帕霉素靶蛋白复合体1（mTORC1）和AMP激活蛋白激酶（AMPK），并在细胞代谢中发挥关键作用。溶酶体还作为氨基酸、胆固醇以及钙、铁等金属离子的储存库，参与质膜修复、应激抵抗、细胞生长以及程序性细胞死亡等多种功能。
溶酶体基因的突变会导致溶酶体贮积病（LSD），这是一类遗传疾病，由于溶酶体内的酶缺陷或不足，导致未被降解物质积累，进而出现细胞和器官功能障碍。LSD会增加神经退行性疾病的风险，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和额颞叶痴呆（FTD）。
尽管溶酶体在不同组织中均发挥功能，但它们在大脑中不同细胞类型的组成和作用，不同的溶酶体蛋白是否在不同脑细胞中承担特化功能仍知之甚少。溶酶体蛋白的丰度是否在不同脑细胞类型之间存在差异，以及这种差异如何影响疾病也尚不清楚。
在今天的《细胞》杂志上，美国斯坦福大学和德国莱布尼茨衰老研究所的研究团队发表了合作研究的结果[1]。他们利用小鼠模型构建了溶酶体蛋白图谱，覆盖主要的大脑细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞。（图谱网址：https://brainresilience.stanford.edu/lysosomal-brain-protein-atlas）
研究人员不仅鉴定出了大量此前未被标记的溶酶体蛋白，还确认了SLC45A1是神经元特异性溶酶体蛋白，SLC45A1的一个罕见突变已知会导致智力发育障碍。他们还发现，SLC45A1 会影响溶酶体膜上液泡ATP酶（V-ATPase）复合物的稳定性，其缺失会导致溶酶体酸化受损、铁稳态破坏以及线粒体功能障碍，这些都是LSD的典型特征。
因此，这项研究的结果将SLC45A1相关疾病重新定义为一种LSD，并且为未来探索溶酶体生物学及其在神经疾病中的作用奠定了基础。
为了从不同的脑细胞中分离出完整的溶酶体，研究人员使用LysoTag小鼠（在溶酶体膜蛋白TMEM192上加3×血凝素标签），结合细胞类型特异的Cre重组酶表达（神经元-Syn1，星形胶质细胞-Gfap，少突胶质细胞-Olig2，小胶质细胞-Cx3cr1），通过抗血凝素免疫沉淀，就可以直接获得特定细胞类型的溶酶体。
借助这种方法，研究人员构建了一个覆盖四类脑细胞的溶酶体蛋白质图谱。他们共鉴定出了790个溶酶体蛋白，其中303个是已知的，其余487个此前未被鉴定为溶酶体蛋白，功能性通路分析也显示出溶酶体相关的显著富集。
不同类型的脑细胞也有各自独特的溶酶体蛋白特征，其中小胶质细胞因为富含免疫相关蛋白而最具独特性。
不同细胞类型间的方差分析（ANOVA）揭示了一些丰度存在差异的蛋白，排名较高的包括CD68（成熟的小胶质细胞标志物）、CTSH和PLD4（组织蛋白酶和核酸外切酶），在小胶质细胞中富集；溶酶体膜蛋白SLC36A1在神经元中更多；以及芳香基硫酸酯酶G（ARSG），在少突胶质细胞中更多。
这些蛋白的丰度与mRNA表达大体上相关，但存在跨细胞类型摄取现象，可能反映了细胞间蛋白转运的情况。
研究人员还鉴定出了67个与LSD、PD、AD及相关痴呆有关的溶酶体蛋白，多数在各细胞类型中丰度相似，但部分呈现细胞类型特异性，表明它们可能具有细胞类型特异性的疾病相关作用。
在丰度呈现细胞类型特异性的蛋白中，SLC45A1引起了研究人员注意，它的突变形式会导致单基因神经系统疾病，此前未被鉴定为溶酶体蛋白，而被认为是质膜糖转运蛋白。研究人员发现，SLC45A1在大脑中选择性表达，仅限于神经元溶酶体，成像实验也验证了它们在溶酶体的定位。
当SLC45A1缺失时，溶酶体内pH升高，酸化不足，V-ATPase V1亚基减少，可能影响V-ATPase复合物的组成或稳定性，并且糖和铁都会在溶酶体内积累，三羧酸循环紊乱、线粒体呼吸受损，出现线粒体功能障碍。这些都是LSD的特征，因此，研究人员认为，SLC45A1相关疾病本质上是一种神经元特异性的LSD。
基于SLC45A1原本的糖转运蛋白身份，研究人员对它的这一功能进行了深入探索。他们发现，SLC45A1是溶酶体己糖外排的关键通道，而不负责糖的进入，其拓扑结构也与转运功能相一致。
综上所述，这项研究构建的溶酶体蛋白图谱为理解溶酶体在不同脑细胞类型中的多样化功能，以及细胞类型特异的溶酶体作用如何影响大脑疾病提供了重要资源。
研究鉴定出了SLC45A1是调控溶酶体酸度和糖外排的关键因子，这一发现加深了我们对溶酶体功能复杂性与特异性的认识，尤其是在神经元中的作用。这些成果为进一步研究大脑中的溶酶体生物学及其在神经疾病和LSD中的意义打开了新的方向。
参考文献：
[1] Ghoochani A, Heiby JC, Rawat ES, et al. Cell-Type Resolved Protein Atlas of Brain Lysosomes Identifies SLC45A1-Associated Disease as a Lysosomal Disorder. Cell. 2026. DOI：10.1016/j.cell.2025.12.012
本文作者丨应雨妍