大闹天宫是《西游记》最精彩的一集。
其中，孙悟空与二郎神通过“七十二变”斗法的过程又是最吸引人的。
孙悟空可以变成鸟，鸟又可以变回孙悟空；然后孙悟空还可以变成鱼，鱼也可以变回孙悟空……
孙悟空就通过这种双向互换的“七十二变”，与二郎神斗得难分难解。每次看到这一集，我都很佩服吴承恩的想象力。
我没想到的是，存在于神话传说里的“七十二变”，有些癌细胞居然真会。
今天，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Tuomas Tammela和颜彦（现任职于华中农业大学）联合领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》杂志发表一篇重要研究成果。
他们首次在肺癌小鼠模型内深入研究了少数具有高可塑性细胞状态（HPCS）的癌细胞，发现这些HPCS细胞具有很强的细胞状态转变能力，能够分化成肿瘤中可观察到的所有癌细胞状态，进而驱动肿瘤的进展和耐药。
更厉害的是，HPCS细胞的这种转变不是单向的，是可逆的。也就是说，由HPCS细胞分化而成的特定癌细胞亚型，还可以回到高可塑性细胞状态（HPCS）。这它不就是现实版的“七十二变”吗？
一直以来，肿瘤的异质性都是科学家的研究重点，因为异质性与癌症的进展和耐药密切相关。
近年来，随着单细胞测序技术的进步，科学家逐渐发现，肿瘤的异质性可能源于部分癌细胞的可塑性。这些可塑性强的癌细胞可以改变表型，以适应压力和产生耐药性。然而，对于这群神秘的高可塑性细胞，科学家仍知之甚少。
2020年，Tammela与MIT的研究人员联合在《癌细胞》上发表了一篇研究论文[2]，他们基于单细胞测序技术和计算模型，首次明确了高可塑性细胞状态（HPCS）的存在并初步确定了它的特征；研究还发现HPCS似乎位于不同细胞状态转变的“交汇点”，并与化疗耐药性、高增殖潜能和患者生存率低相关。
在发现HPCS细胞的踪迹之后，Tammela/颜彦团队在小鼠体内对它展开了深入的研究。他们先构建了多个报告/追踪系统，能够对HPCS细胞进行可视化、分离、谱系追踪和消除。他们还发现，与2020年发现的标志物相比，在特定肺腺癌小鼠模型中，Slc4a11标记HPCS细胞的特异性更好。
在追踪HPCS细胞的过程中，研究人员发现HPCS细胞可分化为腺瘤和腺癌中观察到的所有癌细胞状态。此外，他们还发现，在早期肿瘤肺泡样细胞状态和进展期内胚层样细胞状态的转换中，HPCS起着枢纽作用。值得注意的是，这些转换在癌症进展过程中，以正向和反向的方式通过HPCS发生。他们认为，HPCS是肺癌中恶性细胞状态多样性的核心驱动因素。
出人意料的是，非HPCS细胞也可以获得高可塑性细胞状态（HPCS）。虽然HPCS细胞具有很高的生长潜力，但是大部分HPCS细胞处于高度静止状态；不过，HPCS细胞在分化成其他亚型后，会迅速进入细胞周期，从而驱动HPCS衍生癌细胞的克隆扩增和原位肿瘤生长。
至于HPCS细胞在肿瘤发生发展中的作用，Tammela/颜彦团队发现，HPCS对于早期肺肿瘤和腺癌的进展和生长至关重要。在耐药性方面，他们发现HPCS细胞其实并不耐药，但是它会产生由耐药细胞组成的微小残留病灶。
在研究过程中，他们发现uPAR在HPCS细胞上显著富集，因此尝试用最初用于清除衰老细胞的uPAR靶向CAR-T细胞清除HPCS细胞，结果发现HPCS细胞确实可以被有效清除，进而抑制肿瘤的生长。不难看出，驱动肿瘤进展、异质性和治疗耐药性的HPCS，其实是一种可作为治疗靶点的癌细胞状态。
在研究的最后，Tammela/颜彦团队在不同癌症患者数据集中，开展了对HPCS的探索。他们发现，HPCS特征存在于结直肠癌、头颈癌、肺腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤鳞状细胞癌的单细胞数据集中，而且HPCS特征也与肿瘤进展和耐药性相关。
看到这里，我估计很多人心中都有个疑问：HPCS细胞与癌症干细胞有啥区别？对于这个问题，Tammela/颜彦团队也做了探索。
他们发现，在功能上，HPCS展现出广泛的细胞状态转换能力，因此兼具成体干细胞和癌症干细胞的特征。然而，与癌症干细胞不同的是，HPCS在肿瘤发生早期由肿瘤细胞获得，并在已形成的腺癌中由其他癌细胞转化而来；而且HPCS分子和功能上，更接近于一种损伤诱导的、具有可塑性的瞬时再生状态。简单来说，HPCS是孙悟空，不是猴子的始祖。
总的来说，Tammela/颜彦团队这项研究成果，深入分析了HPCS细胞在体内的特征，并揭示了HPCS细胞驱动癌症耐药和复发的原因，还为清除HPCS细胞找到了潜在的靶点。
未来，将清除HPCS细胞的疗法与其他治疗药物联用，有望改善癌症的耐药和复发问题。
参考文献：
[1].Chan, J.E., Pan, CH., Rub, J. et al. Critical role for a high-plasticity cell state in lung cancer. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09985-x
[2].Marjanovic ND, Hofree M, Chan JE, et al. Emergence of a High-Plasticity Cell State during Lung Cancer Evolution. Cancer Cell. 2020;38(2):229-246.e13. doi:10.1016/j.ccell.2020.06.012
本文作者丨BioTalker