来自 中国科学院深圳先进技术研究院刘欣安/陈祖昕团队，和深圳市儿童医院神经内科操德智教授研究团队做了一项专门研究，标题为《 Gut-brain cholinergic signaling mediates the antiseizure effects of Bacteroides fragilis》，相关成果于2026年1月16日发表在《Neuron》期刊上。该研究通过临床观察、动物实验和随机临床试验，发现癫痫患儿肠道中脆弱拟杆菌（BF839）丰度显著降低，口服 BF839 可通过激活结肠胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT+）细胞，增强肠道 - 迷走神经 - 大脑的 胆碱能信号传导，同时促进乳酸杆菌定植，在动物模型和难治性癫痫患儿中均展现出抗癫痫效果，为癫痫的微生物靶向治疗提供了机制依据和临床证据。
脆弱拟杆菌通过迷走神经介导的肠 - 脑胆碱能信号抑制癫痫发作 该菌激活结肠胆碱乙酰转移酶阳性（ChAT+）细胞，增强乙酰胆碱介导的迷走神经传导 抗癫痫效果与肠道乳酸杆菌定植富集相关 临床试验证实其对儿童难治性癫痫具有抗癫痫疗效
癫痫患儿肠道菌群特征：脆弱拟杆菌丰度显著降低
研究首先对 114 名新诊断癫痫患儿（NDPE）和 63 名健康儿童的粪便样本进行16S rRNA 基因测序，同时对 37 名难治性癫痫患儿和 39 名健康儿童进行宏基因组测序。结果显示，癫痫患儿肠道菌群组成与健康儿童存在显著差异，NDPE 组的菌群 α 多样性显著低于对照组。在属水平上，癫痫患儿的拟杆菌属丰度远低于健康对照组；宏基因组测序进一步证实，难治性癫痫患儿的脆弱拟杆菌丰度显著低于健康儿童。而大肠杆菌、普雷沃氏菌等其他菌属在两组间无显著差异，提示脆弱拟杆菌的减少可能与儿童癫痫密切相关。
BF839在动物模型中的抗癫痫效果
为验证 BF839 的抗癫痫作用，研究采用戊四氮（PTZ）诱导癫痫小鼠模型和kainic acid（KA）诱导癫痫持续状态模型，通过行为学观察、脑电图（EEG）记录、高尔基染色、病毒稀疏标记等方法进行检测。在 PTZ 模型中，口服 BF839（1×10⁹ CFU / 天）的小鼠，从 PTZ 注射后第 3 天起癫痫发作频率显著降低，发作严重程度逐渐下降并稳定；EEG 结果显示，BF839 处理显著降低了海马区 θ、α、β 波的功率谱密度，减少了棘波放电（SWDs）的密度和持续时间。高尔基染色和病毒标记结果表明，BF839 可显著降低海马神经元的树突棘密度，改善癫痫相关的神经元形态异常。在 KA 模型中，BF839 处理能持续减少发作持续时间和每日发作频率，且效果在诱导后 23-25 天仍持续存在。此外，抗生素预处理耗尽肠道菌群后，BF839 的抗癫痫效果进一步增强，提示其作用依赖肠道菌群生态位。
BF839通过迷走神经介导的胆碱能信号发挥作用
为明确作用机制，研究通过迷走神经电生理记录、单侧颈迷走神经切断术（LCV）、化学遗传学调控、靶向代谢组学、高效液相色谱（HPLC）、免疫荧光染色、病毒逆行追踪等技术展开研究。迷走神经记录显示，BF839 处理显著增强了迷走神经的放电频率，而 LCV 手术可显著削弱 BF839 的抗癫痫效果，表明迷走神经是关键通路。靶向代谢组学发现，BF839 显著提高了结肠和结节神经节（NG）中的胆碱水平，HPLC 检测显示海马区胆碱和 γ- 氨基丁酸（GABA）水平也显著升高。免疫荧光和病毒追踪证实，BF839 激活了结肠 ChAT + 细胞（主要为簇细胞），这些细胞与迷走神经纤维存在突触连接，可通过胆碱能信号传递至 NG。化学遗传学激活结肠 ChAT + 细胞能模拟 BF839 的抗癫痫效果，而消融该细胞则完全阻断其作用，进一步验证了结肠 ChAT+-NG 通路的必要性。此外，尼古丁乙酰胆碱受体拮抗剂（MEC）可逆转 BF839 的效果，表明其依赖乙酰胆碱受体激活。
BF839的抗癫痫效果与乳酸杆菌定植相关
研究通过16S rRNA 测序、MRS 培养基培养、微生物共培养、微生物群落代谢建模（MICOM） 等方法，探讨肠道菌群间的相互作用。结果显示，BF839 处理后，小鼠肠道中乳酸杆菌的相对丰度显著升高，且 BF839 的抗癫痫效果与乳酸杆菌丰度呈正相关。共培养实验表明，BF839 的代谢产物可促进罗伊氏乳杆菌的生长；MICOM 建模预测，BF839 可通过增加 L - 半胱氨酸、甘氨酸、苹果酸等代谢物的通量，为乳酸杆菌提供营养支持。此外，BF839 还能改善肠道屏障完整性，提高紧密连接蛋白 ZO-1 和闭合蛋白的表达，为菌群定植创造良好环境。
BF839在难治性癫痫患儿中的临床疗效
为验证临床转化价值，研究开展了随机临床试验，60 名难治性癫痫患儿随机分为 BF839 组（30 人）和安慰剂组（30 人），治疗 3 个月。结果显示，BF839 组的癫痫发作有效减少率为 32%，显著高于安慰剂组的 5%；BF839 组的发作频率比值为 0.70±0.09，显著低于安慰剂组。16S rRNA 测序显示，BF839 治疗后患儿肠道中拟杆菌属和乳酸杆菌属丰度显著升高，且治疗有效者的乳酸杆菌丰度显著高于无效者。ROC 曲线分析显示，拟杆菌属和乳酸杆菌属的丰度对治疗效果的预测 AUC 值分别为 0.8235 和 0.8382，提示具有良好的预测价值。试验中 BF839 的不良反应轻微且短暂，安全性良好。
该研究系统探究了脆弱拟杆菌（BF839）的抗癫痫作用及机制，发现癫痫患儿肠道中 BF839 丰度显著降低，口服 BF839 可通过激活结肠 ChAT + 细胞，增强肠道 - 迷走神经 - 大脑的胆碱能信号传导，同时促进乳酸杆菌定植、改善肠道屏障功能，在 PTZ 和 KA 动物癫痫模型中有效减少发作频率和严重程度；随机临床试验进一步证实，BF839 能安全有效地降低难治性癫痫患儿的发作频率，且疗效与乳酸杆菌定植相关。该研究揭示了肠道菌群 - 神经回路相互作用的新机制，为儿童难治性癫痫提供了安全有效的微生物靶向治疗策略。
研究意义
机制创新：首次明确结肠 ChAT+- 迷走神经 - 大脑的胆碱能通路是 BF839 抗癫痫的核心机制，突破了传统认为肠道菌群仅通过代谢产物发挥作用的认知，拓展了肠道 - 大脑通信的研究视角。
临床价值：为 10%-30% 的难治性癫痫患儿提供了新的治疗方向，BF839 安全性高、不良反应轻微，弥补了传统药物和手术的局限性，且肠道菌群丰度可作为疗效预测指标，助力精准治疗。
应用前景：为开发基于BF839的益生菌制剂奠定了基础，未来可通过优化菌群组合（如 BF839 与乳酸杆菌联用）、个性化调整剂量等方式进一步提升疗效，有望惠及更多神经系统疾病患者。
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.11.029
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