细胞表面蛋白CD48，又称SLAMF2，长期以来被视为免疫系统中的“通讯员”。这个广泛表达于淋巴细胞表面的分子，通过与受体CD244的结合，在感染免疫和自身免疫性疾病中调节T细胞和自然杀伤细胞（NK）的活性。
这回，CD48又有了新的身份。
近日，第四军医大学研究团队发表在GUT期刊上的最新论文表明，CD48是肝细胞癌肿瘤相关巨噬细胞表面一个全新的、功能独立的免疫检查点分子。
在肿瘤相关巨噬细胞中，CD48不依赖于经典配体CD244，而是通过与MMP14形成顺式相互作用，激活RAP1-YAP-STAT3信号轴，驱动巨噬细胞向免疫抑制表型程序性重编程，从而促进肿瘤进展并介导PD-1抑制剂耐药。靶向CD48能够有效逆转免疫抑制微环境、重启T细胞功能，并与PD-1抑制剂产生强效协同作用。
为了探究肝癌免疫抑制的原因，研究者首先对单细胞测序数据进行分析。他们将患者肿瘤分为高、低侵袭性两组，发现高侵袭性肿瘤中T细胞普遍耗竭，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤细胞、T细胞的交互最为活跃，提示其是免疫抑制的关键枢纽。
进一步细分TAMs，研究者锁定了一个几乎只存在于高侵袭性肿瘤中的亚群（c3），它高表达大量免疫抑制和促转移基因。值得注意的是，膜蛋白CD48是该亚群最显著的上调标志之一。
随后的临床队列分析证实，CD48+TAMs的富集与患者不良预后、肿瘤分期进展以及CD8+T细胞浸润减少密切相关。对免疫治疗患者样本的分析更直接地显示，治疗无应答者的巨噬细胞上CD48水平显著高于应答者。
这些发现共同确立了CD48是介导肝癌免疫抑制和耐药的关键TAM亚群标志物。
随后，功能实验证实了CD48的关键作用。体外实验表明，敲除CD48能使巨噬细胞在极化时趋向于促炎的M1型，同时显著削弱其M2型相关的免疫抑制分子IL-10、TGF-β和促转移蛋白MMP9的表达；对于已经是M2型的巨噬细胞而言，CD48缺失会使其失去抑制CD8+T细胞的能力，从而促进CD8+T细胞的活化与肿瘤杀伤功能。
在肝癌小鼠模型中，无论是全身性还是巨噬细胞特异性敲除CD48，都能有效抑制肿瘤的生长和转移，并显著增强PD-1抑制剂的效果。肿瘤微环境分析显示，CD48缺陷导致TAMs向抗肿瘤表型重编程，并伴随CD8+T细胞功能的重振。
CD48作为一个没有胞内结构域的膜蛋白，它是如何向细胞内传递信号的呢？已知的经典通路是通过与表达在T细胞或NK细胞上的CD244结合来发挥免疫调节作用。然而，本研究发现巨噬细胞本身几乎不表达CD244，且T细胞上CD244的缺失并不影响CD48对巨噬细胞功能的调控，提示存在独立于CD244的新机制。
结合免疫共沉淀结合质谱技术，研究者发现CD48是通过与基质金属蛋白酶14（MMP14）形成高亲和力的顺式相互作用来启动信号。两者结合后，激活小G蛋白RAP1，进而通过FAK/YAP通路促使转录因子STAT3入核并活化。活化的STAT3驱动IL-10、TGF-β1、MMP9等免疫抑制和促转移基因的表达，完成巨噬细胞的促肿瘤极化。STAT3还能反过来促进CD48转录，形成一个自我强化的正向反馈环路，持续放大免疫抑制信号。
基于上述机制，研究者开发了抗CD48单克隆抗体。在肝癌小鼠模型中，抗CD48治疗有效抑制了肿瘤生长和转移，并显著重塑了免疫微环境，表现为促使TAM向免疫激活表型转化，并增强CD8+T细胞的效应功能。
更重要的是，抗CD48抗体与PD-1抑制剂联用展现了强大的协同抗肿瘤效果，疗效显著优于单药治疗。初步安全性评估显示，该疗法在小鼠中未引起明显系统性毒性，具有良好的转化前景。
总之，该研究将CD48确立为肝癌相关巨噬细胞上的新型免疫检查点，揭示CD48通过非经典的机制对巨噬细胞进行重编程、诱导其向免疫抑制表型转化，为助力肝癌免疫治疗提供了新的方案。未来，探索该通路在肿瘤环境中的特异性激活机制，将有助于识别最可能获益的患者。
参考文献：
[1]Shi G, Xiao Y, Li Z, et al. CD48 is a novel immune checkpoint on tumour-associated macrophages in hepatocellular carcinoma. Gut. Published online January 2, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2025-336744
本文作者丨张艾迪