肥胖虽然还称不上万恶之源，但也相去不远了。众所周知，肥胖会扰乱多种器官的代谢和生理功能，对心血管健康、肝功能和胰岛素敏感性有广泛的影响。
奇怪的是，从流行病学的角度，肥胖与炎症性肠病（IBD）发病和不良预后有关，IBD最主要的特征就是慢性肠道炎症和黏膜损伤，难不成肥胖还会影响肠道自我修复？
你别说，还真能。
近期，《自然·代谢》杂志发表了来自我国华西医院陈海洋团队的论文，研究者们发现，肥胖导致脂肪细胞分泌了过多的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（AFABP），AFABP会与血浆转铁蛋白结合，促使肠道干细胞（ISC）中铁的过度积累，破坏ISC分化和肠道修复。
以AFABP为靶点或者使用铁螯合剂能够有效减轻肥胖动物的结肠炎，可作为相关肠道疾病的潜在治疗方法。
肠道上皮的维持和再生主要依赖ISC。目前已有不少通路被发现参与ISC功能调节，其中也不乏一些远端器官，如肝脏和大脑可以通过特定的分泌物质来调节ISC功能。
脂肪组织正是人体内最大的内分泌组织之一，而且肥胖过程中脂肪组织的不健康增加更会进一步导致促炎因子的升高，这与肠道炎症也是分不开的。
本研究中，研究者首先用12周的高脂饮食诱导小鼠肥胖，随后使用DSS诱导小鼠结肠炎，随后给予14天的恢复期。研究者发现，肥胖本身并不直接导致肠道损伤，也不会加重DSS诱导的肠道损伤，但会显著损害小鼠肠道上皮再生的能力。谱系追踪可见，肥胖条件下肠道中成熟上皮细胞的比例显著下降，说明肥胖会抑制ISC和前体细胞的分化，从而阻碍肠道再生。
研究者对脂肪组织的多种分泌因子进行了筛选，发现一种脂肪细胞衍生的脂肪酸结合蛋白，AFABP，是这一过程中的重要介导因子。
直接在脂肪细胞中过表达AFABP，会显著抑制ISC在肠道上皮再生过程中的分化，使肠炎小鼠表现出更低的体重增长、更高的疾病活动指数、更短的结肠长度和更明显的炎性细胞浸润。
通路分析发现，AFABP显著影响ISC基因表达，若干与ISC分化有关的信号通路，如MAPK、PI3K-Akt、Wnt通路表达差异显著。
进一步机制分析显示，AFABP会与血浆转铁蛋白结合，影响膳食铁的运输，破坏细胞铁稳态。敲低细胞转铁蛋白、或使用铁螯合剂，可缓解肥胖带来的ISC内铁水平升高，逆转ISC分化障碍。这一过程与铁调控细胞内过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路有关。
总的来说，这项研究首次发现AFABP是肥胖相关肠道上皮修复功能受损的关键因素，有潜力成为与ISC功能障碍相关疾病的治疗靶点。此外，研究也揭示了铁-PPAR-过氧化物酶体这一通路对ISC分化的影响。
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参考资料：
[1]Liu, Z., Chen, Y., Yan, J. et al. Obesity impairs gut repair via AFABP-mediated iron overload in intestinal stem cells. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01425-4
本文作者丨代丝雨