北大陈鹏最新Nature，开发癌症疫苗新策略

深究科学

2026-01-11 11:08发布于浙江科普领域创作者

肿瘤的免疫疗法通过激活自身免疫系统来识别和消灭癌细胞，其卓越稳定的长期治疗收益和较低的全身毒性显著改善了病人的生活质量。目前，免疫检查点抑制剂（例如PD-1/PD-L1特异性抗体）已在超过10种肿瘤适应症中成为一线疗法，造福大量患者
。

但以中国发病率最高的非小细胞肺癌为例，仍有超过 60% 的病人对免疫疗法不应答。究其根本，肿瘤细胞能通过下调抗原呈递通路实现“隐身”，导致特异性T细胞无法识别，形成了典型的“冷肿瘤”。近年来，科学家们尝试将肿瘤的异常蛋白制成疫苗，让免疫系统学习肿瘤的特征。然而，抗原呈递细胞 (APCs) 在肿瘤微环境中数量较少且功能残缺，难以在肿瘤原位训练出充足的T细胞。而癌症疫苗在淋巴结中诱导产生的T细胞常与微环境中的抗原存在时空错配，极易导致免疫逃逸。因此，一种理想的策略是赋予癌细胞类似APC的功能，使其在原位直接利用高质量抗原训练并激活T细胞，从而实现肿瘤清除。

2026年1月7日，北京大学/深圳湾实验室陈鹏团队与北京大学席建忠团队在Nature杂志发表了题为Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation的研究论文。在陈鹏团队前期系统性构建膜蛋白靶向降解（meTPD）技术体系的基础上，他们创新性地提出了将蛋白降解与抗原呈递通路深度耦合的策略。利用 meTPD 技术，研究者不仅成功解除了肿瘤的免疫“刹车”，更迫使癌细胞呈递在人体内普适的高质量抗原。这种以肿瘤为出发点的“降解型疫苗”为攻克癌症的免疫耐受提供了新的范式。

meTPD 技术的快速发展为这一构想奠定了基础。陈鹏团队在国际上首创了“非内吞受体依赖型”的膜蛋白降解平台——GlueTAC，实现了免疫检查点蛋白PD-L1的特异性清除。他们注意到，一些膜蛋白在被该技术降解时，其下游的抗原加工与呈递通路也会被激活。基于此机制，团队开发了一种能同时实现“免疫检查点降解”和“高质量抗原递送”的双功能“瘤内疫苗嵌合体”（Intratumoural vaccination chimera, iVAC）。

该策略重塑了肿瘤免疫识别的范式，将癌症疫苗的抗原库从内源蛋白拓展至外源物质。此外，针对微环境中肿瘤特异性T细胞匮乏的难题，团队巧妙利用了在组织中广泛存在的“旁观者T细胞”。这种在病毒、细菌感染后产生的记忆型T细胞虽然无法直接识别肿瘤，但当癌细胞被迫呈递出病原体的抗原后，这些“旁观者”便会被重新定向，在患者体内建立长效的抗肿瘤免疫响应。

图1 瘤内疫苗嵌合体iVAC同时实现“免疫检查点降解”和“高质量抗原递送”。

iVAC分子由三个核心元件构成，它们分别是：能高效富集于癌症病灶的共价型PD-L1纳米抗体、能触发胞吞的降解子、能高效释放抗原的免疫肽段。这些元件被整合成一个完整的小蛋白，分子量仅为18 kDa，拥有良好的实体瘤浸润性。在生理条件下，抗原呈递细胞依赖模式识别受体(PRR)来摄取抗原，而以GlueTAC技术为基础的iVAC 分子可以突破这一限制，在实现膜蛋白靶向降解的同时充当递送载体，向不表达PRR的肿瘤递送抗原，并迫使癌细胞加工、呈递这些抗原。

这种将原本免疫抑制性的癌细胞转化为免疫系统信使的过程，被称为“免疫检查点降解耦联的抗原呈递” (Checkpoint degradation-coupled antigen presentation)。研究结果表明，经iVAC 分子“重编程”的癌细胞上调了抗原加工的通路，并且能够高效激活抗原特异性CD8⁺ T细胞，其效果甚至与骨髓来源的树突状细胞相当。这些“被免疫”的癌细胞不仅拥有更丰富的MHC-I分子用于呈递抗原，还能在接触抗原特异性T细胞后显著上调其细胞活化标记物 (CD69、CD25、CD44) 和细胞毒性分子 (GZB、PFN)，并促进T细胞分泌细胞因子 (IFNγ、TNFα)，形成了免疫响应的正反馈循环。

在面向临床的应用中，iVAC 分子所递送的抗原希望在广泛的癌症患者群体中具有响应性。基于这一需求，全球感染率超过80%的巨细胞病毒 (cytomegalovirus, CMV) 进入了团队的视野【5】。由于CMV引起的感染常被人体自愈，多数人在不知不觉中便拥有了针对CMV抗原的记忆型T细胞。这些CMV特异性T细胞在人体内处于“沉睡”状态，数量庞大但无法识别肿瘤。负载了CMV抗原的iVAC分子如同一把特殊的“钥匙”，可以在肿瘤原位精准唤醒这支“沉睡军团”。

在多种癌症模型中，iVAC分子成功激活了人源的CMV特异性T细胞，实现了对三阴性乳腺癌等肿瘤的高效杀伤。不仅如此，iVAC分子在移植肿瘤的人源化小鼠中显著抑制了肿瘤生长。与单独使用免疫检查点阻断疗法相比，iVAC展现出更强的抗肿瘤效果。此外，在临床病人来源的肿瘤类器官模型中，iVAC分子展现出同样的功效：iVAC有效激活了十余例不同癌症患者体内的病毒记忆T细胞，成功实现对自体肿瘤的杀伤。这一结果进一步显示了该技术在肿瘤免疫治疗中的巨大潜力。

综上所述，通过将肿瘤细胞“重编程”为具有类似APC功能的“疫苗载体”，抗原的选择就不再局限于有限且多变的肿瘤特异性蛋白。这一将病毒抗原嫁接给癌细胞的“移花接木”的思路，巧妙调用机体固有的抗病毒免疫资源，为破解肿瘤免疫原性低、特异性T细胞不足等临床难题提供了新的路径，提供了一种更具普适性的癌症疫苗开发新范式。

当前，膜蛋白与胞外蛋白靶向降解技术（meTPD）正在蓬勃发展，不仅需要拓展传统的靶向蛋白降解（TPD）领域的范畴，更需要通过功能创新开辟出“降解+”的全新应用维度。在寻找可降解蛋白靶点和内吞转运的细胞表面受体之外，陈鹏团队最新的工作，将meTPD技术与癌症疫苗策略深度融合，实现了“膜蛋白降解耦联的抗原呈递”这一独特机制，在肿瘤原位完成“疫苗接种”，为整个蛋白质靶向降解领域开拓了新的应用场景。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09903-1

参考文献：

1. Hossain, M. A. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. Int. Immunopharmacol. 143, 113365, doi: 10.1016/j.intimp.2024.113365 (2024).

2. Zhou, S. A. & Yang, H. H. Immunotherapy resistance in non-small-cell lung cancer: From mechanism to clinical strategies. Front. Immunol. 14, 1129465, doi:10.3389/fimmu.2023.1129465 (2023).

3. Zhu, R. F., Zhang, H. & Chen, P. R. Targeted protein degradation in the transmembrane and extracellular space. Science 390, eadx5094, doi:10.1126/science.adx5094 (2025).

4. Zhang, H. et al. Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation. J. Am. Chem. Soc. 143, 16377-16382, doi:10.1021/jacs.1c08521 (2021).

5. Zuhair, M. et al. Estimation of the worldwide seroprevalence of cytomegalovirus: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 29, e2034, doi:10.1002/rmv.2034 (2019).