陈小菁/王成团队Trends in Neurosciences综述丨空间导航系统的发育图谱：感觉成熟、经验与神经元异质性

生命科学

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空间认知（spatial cognition）是哺乳动物理解外部世界和形成情景记忆的核心功能，这一能力依赖于海马及其相关脑区中多种空间调谐细胞（spatially tuned cells）的协同作用。近年来，关于空间导航系统（spatial navigation system）发育起源与功能特性的研究日益受到关注。近期，南方科技大学陈小菁助理教授与中国科学院深圳先进技术研究院王成研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Neurosciences发表综述论文“Developmental perspectives on spatial navigation: sensory development, experience, and neuronal heterogeneity”。该文系统梳理了多种空间调谐细胞的发育特性，总结了感觉系统发育、早期经验积累以及抑制性神经元成熟在空间导航系统发育中的重要作用，并提出早期神经元发育轨迹的差异可能是成年空间细胞功能异质性的关键基础。

一、 空间调谐细胞的发育

在生命早期，空间导航系统的活动主要由自下而上的感觉与运动输入驱动，各种感觉和运动系统的成熟决定了空间信息的主要来源。哺乳动物的空间导航依赖一系列能够编码位置、方向与边界等信息的空间调谐细胞，包括海马的位置细胞（place cells）、内嗅皮层的网格细胞（grid cells），以及广泛分布于多个脑区的头方向细胞（head direction cells）和边界细胞（boundary/border cells）等，它们共同构成“认知地图”的核心，支撑空间定位与情景记忆功能。

研究发现，这些细胞的发育与感觉和运动系统的成熟密切相关，遵循各自的发育时间线（图1）：例如，头方向细胞是最早出现的一类空间细胞，在大鼠出生后约第12天（P12）即可检测到，依赖出生后即具备功能的前庭系统信息输入；边界细胞于P16出现，依赖成熟的触觉系统提供环境边界线索；位置细胞最早在P16被检测到，但早期位置细胞的位置场大都靠近环境边界且位置场不稳定，反映早期主要受边界细胞信息传入的影响，而在P21时开始编码环境中心区域；网格细胞于P21左右出现并达到成熟水平，它的出现恰逢视觉系统功能完善之时，反映其成熟的编码功能主要依赖触觉和视觉系统分别提供近端和远端环境线索。

这种发育顺序揭示，空间导航系统的建立是多感觉通路协同发育的结果。感觉系统的成熟为导航系统提供底层输入，而环境探索与经验积累持续优化这一网络，使空间认知功能从初级的感官映射演化为能够整合多感官、多环路信息输入的精确认知地图。

二、 抑制性神经元的成熟在空间导航系统发育中的作用

除了外部感觉输入，大脑内部抑制性环路的成熟是驱动空间导航系统发育的另一关键。其中，PV⁺抑制性神经元（parvalbumin）介导的抑制性环路在空间调谐细胞的出现和精细化中起到重要作用。

在视觉系统的发育中，随着PV⁺抑制性神经元逐渐成熟，当其活动水平超过一定阈值，眼优势柱的发育关键期即被开启。在海马中，PV⁺抑制性神经元的成熟也是一个渐进的过程，随着PV⁺抑制性神经元发育，运动驱动的锥体神经元于P9受到强有力的抑制，标志着内源性海马活动模式的逐渐形成。此外，CA1亚区PV⁺抑制性神经元密度及其周围神经网（perineuronal nets）密度的增加促进了海马空间记忆编码精确性，使个体能够更好地区分不同环境。随着小鼠的发育，PV⁺抑制性神经元的成熟促进形成稀疏的记忆印迹细胞（engram cell）集群，从而形成精确记忆。总之，PV⁺抑制性神经元介导的抑制性环路在空间导航的多个阶段多个方面均发挥重要作用，是发育早期空间编码和记忆精确性的关键（图2）。

三、 空间导航系统发育中“先天”与“后天”的相互作用

空间导航系统的发育是“先天准备”与“后天经验”协同的结果。研究表明，部分空间表征具有“先天准备”的特征：例如幼鼠在睁眼前已出现头方向细胞，早期海马-内嗅皮层的连接在出生前后便已建立，这些都为导航系统提供了先天的功能框架。“后天经验”的作用同样不可或缺。例如在球形环境中饲养长大的大鼠，其网格细胞比例减少且周期性变差，位置细胞的空间调谐也减弱，而恢复正常环境饲养后，这些缺陷可部分恢复。感觉剥夺或早期应激还会延迟PV⁺抑制性神经元的成熟，影响空间记忆的精确性。此外，在婴儿期若拥有丰富的空间探索经验，则可显著增强成年后的空间记忆能力。

因此，空间认知的形成是一个先天-后天交织的动态过程，先天机制构建出维持生命活动的基本环路，而感觉输入与行为经验在此基础上不断调整和精炼，使导航系统逐步演化为稳定而灵活的认知地图。

四、 空间导航系统中的细胞类型多样性

海马神经元在发育过程中表现出显著差异。研究表明，在整个发育阶段早期位置细胞在不同环境中都保持高编码能力并具有较强同步性，而晚期位置细胞形成稍晚且空间编码能力逐步提升。

成年海马神经元之间也呈现异质性，有些细胞在多感官线索缺失时仍可形成位置场；有些细胞更容易成为位置细胞，具有更高的兴奋性；不同的神经元群体虽内部稳定但在不同环境中放电率存在显著差异。此外，研究已将CA1神经元分为两类：在探索学习前就参与神经序列的“刚性细胞”，具有更高的放电率有助于稳定网络；以及主要在探索学习后被招募进神经序列的“塑性细胞”，其放电率较低可在学习期间调整而优化空间特异性。这些功能各异的神经元可能起源于发育早期不同的细胞群体（图3）。此外，海马神经元在胚胎期产生的时间不同，同一时期生成的神经元拥有相似的转录组，倾向于形成相互连接并表现相似的生理特性，从而表现出相似的功能。研究发现，同一天生成的CA1神经元在成年后往往具有相似的位置场。总之，不同细胞类型在发育早期的差异可能是海马神经元异质性形成的关键。

五、 总结与展望

空间导航系统的成熟是一个跨系统、跨层级的复杂发育过程：先天机能构建基本框架，感觉通路提供初始驱动，局部抑制环路保障精度与节律，经验塑形赋予系统灵活性与稳定性。研究不同细胞类型和亚型的发育动态，并阐明其成熟的先天基础与经验依赖机制，具有重要意义。未来研究可借助纵向成像和细胞亚型特异性标记技术，探索各类细胞的发育时间线，以及细胞之间和感官之间的相互作用机制，绘制空间导航系统的发育图谱，加深对空间认知与情景记忆的理解，并揭示大脑发育的普遍规律。

论文作者介绍

王成  

研究员

陈小菁  

助理教授

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