结核性脑膜炎（TBM）是结核病中最严重的一种表现形式，尽管现有指南推荐使用异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和利福平（标准剂量为10 mg/kg）进行治疗，但患者预后仍然较差，尤其是在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中死亡率高达50%。利福平作为结核病治疗的基石药物，其在耐药结核病患者中的高死亡率凸显了其重要性。然而，利福平在脑脊液中的渗透性有限，标准剂量下在大多数TBM患者的脑脊液中无法检测到，这引发了对标准利福平剂量充足性的担忧。
近年来，越来越多的证据表明，高剂量利福平可能改善TBM患者的治疗结局。四项2期试验显示了利福平的剂量-暴露关系，较高剂量会导致血浆和脑脊液中药物浓度升高。一项在越南进行的涉及817例TBM患者的试验显示，15 mg/kg的利福平剂量未见获益。然而，印度尼西亚的一项Ⅱ期试验的荟萃分析表明，30 mg/kg的利福平剂量可使总血浆暴露量增加4.7倍，并与6个月生存率提高40%相关，尽管效应估计的不确定性较大。鉴于这些混合证据，有必要进行一项有足够把握度的随机临床试验来评估高剂量利福平的疗效。
一项发表于《新英格兰医学杂志》的HARVEST试验（High Dose Oral Rifampicin to Improve Outcomes from Adult Tuberculous Meningitis）首次在三大结核高负担国家（印度尼西亚、南非、乌干达）开展双盲、随机、安慰剂对照研究，系统评估了35 mg/kg/日高剂量利福平治疗成人TBM的有效性与安全性，其结果对TBM治疗策略的制定具有重要意义。
方法
本研究在印度尼西亚、南非和乌干达开展，为一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，纳入成人TBM患者。将合并或不合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者随机分组，两组均接受每日标准剂量异烟肼、利福平（10 mg/kg体重）、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治疗，同时高剂量组额外加用利福平（累积剂量35 mg/kg），标准剂量组加用匹配安慰剂，持续8周；两组患者在后续治疗中均完成9-12个月的标准疗程。主要结局指标为6个月死亡率。
研究结果
（一）基线特征
共筛查1318例患者，529例完成随机化，其中30例因基线排除标准未被发现或随机化前死亡被排除，最终499例纳入意向治疗人群（高剂量组249例，标准剂量组250例）（图1）。两组基线特征均衡可比：中位年龄37岁（IQR：28-45岁），女性占44.5%，60.9%合并HIV感染（其中41.1%正在接受ART，50.8% CD4+T细胞计数＜100个/μL），61.3%为MRC 2级严重程度，43.7%经微生物学确诊为TBM（definite TBM），69.7%在随机化前已接受中位3天的抗结核治疗，94.8%使用糖皮质激素。随访6个月时，患者依从性良好，96%完成随访，仅9%的患者在前8周缺失2天以上药物治疗。
图1. 随机化与随访流程
（二）主要结局：6个月死亡率
6个月随访期间，高剂量组109例患者死亡（Kaplan-Meier估计值44.6%），标准剂量组100例死亡（40.7%），组间差异无统计学意义（HR=1.17，95%CI：0.89-1.54，P=0.25）（图2）。进一步分析死亡时间分布发现，高剂量组中位死亡时间为13天（IQR：4-39天），显著短于标准剂量组的24天（6-56天），提示高剂量组早期死亡风险更高。校正基线协变量（年龄、性别、格拉斯哥昏迷量表评分、疾病分类等）及符合方案集分析均得到一致结果，未发现高剂量利福平的生存获益。
图2. 按治疗组和HIV感染状态划分的6个月Kaplan-Meier生存曲线
（三）次要结局与安全性数据
所有次要结局指标均未显示高剂量组存在优势：24周改良Rankin量表评分（OR=0.80，95%CI：0.58-1.11）、6个月利物浦结局评分、12个月死亡率（47.0% vs. 43.7%，HR=1.14，95%CI：0.88-1.49）均无统计学差异。在神经功能恢复方面，基线格拉斯哥昏迷量表评分＜15的患者中，高剂量组20天内恢复正常精神状态的比例（28.4%）显著低于标准剂量组（39.9%）。
安全性方面，两组严重不良事件发生率相近（高剂量组33.7% vs. 标准剂量组40.4%，P=0.12），但高剂量组药物性肝损伤发生率（8.0%）高于标准剂量组（4.4%），总胆红素升高（≥2.6倍正常值上限）发生率显著增加（9.6% vs. 3.6%，P=0.007）。此外，高剂量组吸入性肺炎发生率（6.4%）显著高于标准剂量组（1.6%，P=0.006），但两组均无药物性肝损伤相关死亡，治疗中断率（因肝损伤中断＞5天）无显著差异（2.4% vs. 1.6%，P=0.52）。
（四）亚组分析关键发现
预设亚组分析显示，高剂量利福平在任何亚组中均未显示获益（图3），反而在两个特定人群中观察到死亡风险升高：（1）脑脊液白细胞计数＜5个/μL的患者（HR=2.01，95%CI：1.14-3.54）；（2）HIV感染且正在接受ART的患者（HR=2.01，95%CI：1.07-3.78）。而在未接受ART的HIV感染者、不同疾病严重程度及诊断分类亚组中，两组死亡率无显著差异，提示高剂量利福平的不良效应可能与特定免疫状态或炎症反应特征相关。
图3. 按患者基线特征划分的治疗效应
结论
HARVEST试验作为首个多中心、大样本Ⅲ期临床试验，明确证实高剂量（35mg/kg/日）口服利福平治疗成人TBM既不能降低死亡率，也无法改善神经功能结局，且在特定人群中可能增加死亡风险。这一结果解决了此前Ⅱ期研究的证据矛盾，为TBM治疗指南提供了高级别证据支持。当前TBM治疗的核心仍应聚焦于早期诊断、标准抗结核方案联合糖皮质激素辅助治疗，同时加强支持性护理。未来需通过开发新型药物、探索宿主导向治疗、优化诊疗路径等方式，进一步降低TBM的致死率与致残率。HARVEST试验的成功实施也为罕见重症疾病的多中心临床试验提供了范例，证明在资源有限地区开展高质量临床研究的可行性，为全球结核病控制贡献了重要力量。
研究者说
（一）高剂量利福平无获益的潜在机制
HARVEST试验未证实高剂量利福平的治疗价值，反而提示潜在风险，其机制可能涉及以下方面：
（1）糖皮质激素代谢诱导：利福平是肝药酶CYP3A4的强效诱导剂，高剂量下可加速地塞米松、泼尼松等糖皮质激素的代谢。研究显示，40 mg/kg利福平可使咪达唑仑（CYP3A4底物）的暴露量降低38%，而糖皮质激素作为TBM辅助治疗的关键药物，其暴露量不足可能削弱抗炎效果，尤其在HIV阴性患者中，糖皮质激素对死亡率的降低作用（约7.2个百分点）显著高于HIV阳性患者（约4.9个百分点），这与本研究中HIV阴性患者高剂量组死亡率升高更明显（47.0% vs. 41.0%）的结果一致。
（2）免疫反应失衡：高剂量利福平可能快速杀灭结核分枝杆菌，释放大量抗原，引发过度免疫炎症反应。在接受ART的HIV感染者中，免疫系统已处于重建过程，过度炎症可能导致免疫重建炎症综合征（IRIS）加重，进而增加死亡风险。而脑脊液白细胞计数＜5个/μL的患者通常存在免疫无应答状态，高剂量药物诱导的抗原释放可能触发迟发性免疫反应，加剧中枢神经系统损伤。
（3）药物暴露不足或剂量优化问题：尽管本研究采用35 mg/kg/日剂量（接近最大耐受剂量40 mg/kg/日），但可能仍未达到脑脊液有效治疗浓度，或结核分枝杆菌对利福平的敏感性存在异质性。此外，TBM患者常存在血脑屏障通透性异常，个体差异可能导致部分患者即使接受高剂量仍无法获得足够药物暴露。
（二）与既往研究的对比与矛盾解析
HARVEST试验结果与此前Ⅱ期研究形成鲜明对比：印尼一项Ⅱ期试验的荟萃分析显示30 mg/kg/日利福平可提升生存率，而本研究及越南15 mg/kg/日剂量试验均未观察到获益。
这种差异可能源于：1）样本量与研究人群差异：Ⅱ期试验样本量较小（单中心、＜200例），且HIV合并感染率较低，而HARVEST试验纳入60.9%的HIV感染者，免疫状态更复杂；2）剂量选择：15 mg/kg剂量可能未达到有效暴露阈值，而35mg/kg剂量虽提高了药物浓度，但引发了代谢交互作用或免疫失衡；3）结局指标差异：Ⅱ期试验以药物暴露量为主要终点，而Ⅲ期试验聚焦临床结局，更能反映真实治疗效果。
值得注意的是，HARVEST试验的安全性数据显示，高剂量利福平未导致严重额外毒性，仅轻微增加药物性肝损伤和胆红素升高风险，且均为可逆性，提示剂量本身并非安全性限制因素，核心问题仍在于疗效机制的失效。
▌参考文献：
Meya DB, Cresswell FV, Dai B, et al. Trial of High-Dose Oral Rifampin in Adults with Tuberculous Meningitis. N Engl J Med. 2025;393(24):2434-2446. doi:10.1056/NEJMoa2502866