代华平教授等：间质性肺疾病患者的OSA发病率高达59%～80%，常加重病情，治疗策略与困境？

【关键词】睡眠呼吸暂停，阻塞性；肺疾病，间质性；交互作用机制

基金项目：中国医学科学院医学科学创新基金（2021-I2M-1-011）

间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组不同病因所导致的弥漫性炎症和（或）纤维化性实质性肺疾病，表现为活动性呼吸困难、限制性肺通气功能障碍、弥散功能减低和低氧血症，最终可发展为呼吸衰竭［1］。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是ILD常见的类型，诊断后中位生存时间仅为2～3年［1-2］。尽管抗纤维化治疗可延缓纤维化性ILD的疾病进展，但目前仍无法完全阻止肺纤维化进程［3］。阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的睡眠障碍性疾病，其特征是在睡眠过程中反复发生上气道的部分或完全阻塞，引起呼吸暂停、低通气，导致间歇性低氧和反复微觉醒。OSA作为ILD的一种重要的共患疾病，不仅影响患者的生活质量，还可能加重ILD的进展和不良预后［4］。因此，关注ILD与OSA的相关性，有助于提高对这类患者的早期识别和干预，改善其临床结局。本文旨在探讨ILD与OSA之间的关系，为ILD合并OSA患者的临床管理决策和未来研究提供新思路。

ILD与OSA的共病情况在全球范围内逐渐受到关注。研究表明，当以呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h诊断OSA时，普通成人OSA的患病率为9%～38%［5］，而ILD患者的OSA发病率高达59%～80%［6-8］。虽然不同研究入选的ILD患者存在异质性，对OSA的诊断标准不同，但是在ILD患者中OSA的发生率显著高于普通人群。由于ILD的复杂性和异质性，不同ILD亚型的OSA发病率也存在差异。有研究报道IPF患者OSA的发病率为83.3%，而在慢性过敏性肺炎中为76.2%，结缔组织病相关间质性肺疾病中为70%，Ⅳ期结节病中为25%［8］。IPF为ILD常见类型，与OSA的关系尤为密切，IPF疾病管理指南已将OSA列为其重要共患疾病之一［9］。IPF患者常表现为睡眠结构异常，包括睡眠效率降低、慢波睡眠和快速眼动睡眠减少，以及睡眠碎片化增加，此外，IPF患者与睡眠相关的通气不足和OSA在快速眼动期更为常见［10］。有学者对100例ILD患者（其中包含54例IPF患者）进行睡眠监测后发现，79%的患者AHI＞5次/h，其中21%的患者≥30次/h，低通气比呼吸暂停更为常见［11］。因此，OSA被认为是影响ILD患者生活质量和疾病预后的重要因素之一［12］。

近年来，ILD与OSA的相互影响逐渐引起关注，对机制的研究显示两者之间可能存在交互作用，两者之间的关系是极其复杂的。

（一）OSA对ILD的影响

与OSA相关的肺损伤机制被认为与ILD的发生和（或）疾病进展相关。OSA患者频繁发生低通气和呼吸暂停事件，会导致胸腔内压力大幅波动，造成对肺泡上皮细胞的周期性动态机械性牵张，这种机械剪切力的损伤更容易引起肺外周区域如下肺和胸膜下细胞外基质的重塑，从而诱发或加重ILD［13］。Wu等［14］通过对Cdc42缺失的小鼠动物模型研究发现，肺叶切除后肺组织机械牵张力的持续增高会激活Ⅱ型肺泡上皮细胞内的转化生长因子β信号传导通路，驱动从外周向中心进展的肺纤维化。Toumpanakis等［15］对既往健康的大鼠连接吸气阻力双相阀，发现增加吸气阻力会诱发大鼠的肺部损伤，支气管肺泡灌洗液中基质金属蛋白酶9和基质金属蛋白酶12明显升高。与此研究结果一致，Loverdos等［16］也证实动物模型中吸气阻力负荷可引起肺损伤。一项基于美国动脉粥样硬化多种族人群的横断面研究报道了中重度OSA与ILD之间的关联性，不仅AHI水平与肺泡上皮损伤和重塑的血清生物标志物基质金属蛋白酶7和表面活性蛋白质A有相关性，而且中重度OSA人群肺功能指标FVC下降速度更快，出现肺部高衰减区等早期肺间质异常表现也更早，提示OSA可能会引起早期肺间质改变 ［17］。

炎症和氧化应激反应在ILD与OSA的交互作用中也起着重要作用。OSA的特征是间歇性缺氧，比持续性缺氧更容易导致氧化应激反应，使活性氧在肺组织和全身循环中积累，活性氧可以介导促纤维化因子如转化生长因子β、低氧诱导因子1α、血清基质金属蛋白酶7和表面活性蛋白质A等的产生，促使肺泡上皮细胞异常修复，进而促进肺纤维化［18-20］。有研究显示，在校正身体质量指数和吸烟后，OSA的严重程度与反映肺泡损伤的血清标志物涎液化糖链抗原6呈正相关，且涎液化糖链抗原6水平与限制性通气功能和弥散功能障碍的严重程度显著相关［21］。另外，尼达尼布作为针对IPF抗纤维化治疗的一种酪氨酸激酶拮抗剂，可以通过阻断低氧诱导因子1α信号通路，延缓细胞外基质中的促纤维化过程［20］，这也提示氧化应激反应在肺纤维化过程中有促进作用。

OSA相关胸腔内压力波动导致的胃食管反流病常常被认为参与了肺纤维化的发生、发展，长期慢性胃内容物微量吸入会损伤肺泡上皮细胞，诱发巨噬细胞和T淋巴细胞介导的炎症反应，导致组织异常修复，进而形成肺纤维化［22-23］。但一项评估ILD中OSA和胃食管反流病之间联系的研究未发现OSA严重程度与胃食管反流病之间的关联性［24］。也有研究认为胃食管反流病和ILD之间的关联很可能受其他因素影响［25］，故两者之间的确定致病关系尚存在争议。基于以上循证医学证据，国际IPF和进展性肺纤维化临床诊疗指南目前不推荐抑酸药物、抗胃食管反流外科手术作为治疗IPF的措施［2］。

（二）ILD对OSA的影响

上呼吸道阻塞被认为是OSA发生的一个重要病理生理学基础。目前认为，肺容积的变化和肥胖会导致上呼吸道塌陷，通气控制不稳定、较低的呼吸唤醒阈值等也会增加OSA的发生风险［26-27］。

限制性肺部疾病患者的肺容量减少，可通过生物力学的偶联机制降低上气道的稳定性，主要表现为维持气道开放的纵向牵引力减弱，从而增加上气道阻力与塌陷的风险，提高OSA的发病率［28］。Koo等［29］研究了呼气末肺容量在整个睡眠过程中的变化，中重度OSA患者的呼气末肺容量降幅显著大于无或轻度OSA患者，从非快速眼动向快速眼动睡眠过渡时的呼气末肺容量变化与OSA严重性指标如夜间血氧饱和度减低等的相关性较弱。另有研究显示，34例IPF患者在快速眼动期的AHI水平与肺总量呈负相关［30］；CT定量的肺气肿百分比与AHI呈负相关［31］，提示肺容积的减少可能促进了OSA的发生。但争议依然存在，多项研究未发现ILD患者肺功能指标与OSA严重程度的明确关联［32-33］。上述研究结果的不同可能源于2个关键因素，首先是静态肺功能检测的局限性，坐位肺功能不能完全反映其睡眠仰卧位的动态肺功能变化，需通过卧位肺功能评估进一步验证；其次是ILD亚型的异质性，ILD不同的疾病亚型可能会因其独特的病理生理改变而增加OSA的发病率，如过敏性肺炎可能会同时累及上气道、小气道和肺实质，而结缔组织病相关间质性肺疾病（如系统性硬化相关间质性肺疾病）可能因口面肌肉、颞下颌关节受累或皮肤硬化等直接影响上气道结构，结节病相关的纵隔淋巴结肿大或鼻咽部肉芽肿也会直接压迫或阻塞气道而导致OSA发病率升高。因此，阐明不同ILD亚型中生物力学效应与特定病理特征的相互作用，对理解OSA的发病机制至关重要。

虽然肥胖被普遍认为是成人发生OSA的重要原因，但研究发现许多ILD患者的身体质量指数正常或降低，上气道周围脂肪堆积可能不是ILD人群出现OSA的主要原因。ILD患者因疾病亚型不同而治疗方案不同，可能会因为皮质类固醇的长期使用导致骨骼肌萎缩和中央颈部脂肪重新分布，进而增加OSA的发病率［34］。但值得注意的是，Berger等［35］前瞻性地研究了17例因疾病需要使用皮质类固醇的ILD患者，3个月后该人群的AHI水平明显增高，但体重、颈围变化及累积类固醇剂量与AHI增量之间无明显相关性。皮质类固醇的使用可引发体内水钠潴留，在平卧位时，积聚于鼻咽喉部区域的液体会加剧局部水肿，导致上气道狭窄和阻力增加，从而加重其塌陷性并易诱发OSA［34］。因此，临床工作中常常会遇到体型消瘦的ILD患者，不应因其体型原因而忽视OSA的存在，仍需提高警惕，尽早筛查和诊断。

ILD与OSA共病的临床表现无特异性，可表现为胸闷、呼吸困难和咳嗽，而疲劳、嗜睡、认知功能下降等OSA典型的临床表现也常常被误认为是ILD急性加重或进展，从而忽略对OSA的筛查，不同的ILD亚型也会因症状的不同而增加OSA的诊断难度。研究发现，嗜睡见于22%的IPF-OSA共病患者，38%～48%的IPF-OSA患者会出现打鼾，43%～75%会出现白天疲劳，48%～56%会出现夜间咳嗽，但大多数研究并未显示出OSA相关症状在ILD-OSA共病患者与无OSA的ILD患者之间存在显著差异［36-38］。

尽管ILD人群的OSA发病率很高，但很少有ILD患者主动接受OSA评估。目前，对于ILD患者的OSA筛查和管理，还没有具体的推荐建议。虽然已经开发了许多临床筛查问卷来预测OSA的存在，如STOP-BANG问卷、Berlin问卷和Epworth嗜睡量表等，但这些问卷在ILD人群中的灵敏度和特异度仍存在差异。Lancaster等［39］发现在对ILD患者进行OSA风险预测时，基于问卷的筛查工具阳性和阴性预测值均较低。Zhang等［40］研究发现STOP-BANG问卷的灵敏度优于Epworth嗜睡量表和Berlin问卷，但3个问卷的特异度和准确度均有限，常规认为STOP-BANG问卷评分≥3分是筛查OSA中高风险的判定标准，但该研究表明，界值6分的STOP-BANG问卷可能更有助于筛查ILD患者是否合并OSA。近年来，随着可穿戴设备和移动健康技术的发展，客观的睡眠监测手段逐渐增多，这些设备能够在不干扰睡眠的情况下，提供准确的睡眠数据。夜间持续血氧饱和度监测是OSA风险分层的潜在替代工具，因其便捷简单而被广泛使用，有助于慢性呼吸系统疾病患者OSA的筛查，氧降指数≥9在识别IPF患者是否合并OSA方面的准确度优于问卷调查［40］。但由于ILD患者存在通气不足和睡眠期间气体交换障碍，即使在没有OSA的情况下，夜间也可能会出现严重低氧血症，故夜间持续血氧饱和度监测对OSA的筛查准确度有待于进一步探讨。

此外，一部分ILD患者因病情需要长期接受氧疗，睡眠监测过程中因吸氧会低估低氧血症，并可能因吸氧装置的存在降低鼻压和热敏电阻信号，而且由于ILD患者主要的OSA事件是低通气而非呼吸暂停，并可能合并周期性腿动［10］，使用评估OSA的金标准多导睡眠监测更有助于对ILD人群的筛查。基于上述数据，对于临床医生来说，认识到可能有OSA的ILD患者，以及将这些患者转诊到睡眠医学中心进行筛查是非常必要的。

OSA相关夜间缺氧严重影响了ILD患者的生活质量，加重了ILD的病情［41-42］，在明确共病诊断后，早期、合理干预OSA对改善ILD患者的预后至关重要，但干预的方式和措施尚无清晰的共识，为ILD患者治疗方案的实施带来挑战。

氧疗是ILD患者综合治疗方案中的一个重要组成部分，通过合理的氧疗，有助于有效缓解患者的呼吸困难。一项对ILD合并OSA共病患者的研究显示，单次夜间氧疗显著改善了患者的睡眠呼吸障碍、睡眠结构、夜间氧合水平和心率，提示夜间氧疗可能可以作为ILD合并OSA患者的一种潜在的治疗选择［43］。然而，另一项针对OSA患者氧疗的荟萃分析显示，通过氧疗可以改善OSA患者的夜间缺氧程度，但可能会延长呼吸暂停低通气事件的持续时间［44］。到目前为止，氧疗是否可以有效改善ILD患者的OSA严重程度，还没有系统的研究结果。

持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）治疗是成人OSA的首选治疗方式，在ILD合并重度OSA患者中，CPAP治疗可显著改善患者的日常生活和睡眠质量［36-37］，且CPAP治疗依从性高的患者可显著降低病死率［34］。一般来说，对于合并OSA的ILD患者，在CPAP正式治疗前需要进行实验室内压力滴定。Cardoso等［45］遵循睡眠呼吸疾病压力滴定的做法，研究了自动气道正压通气治疗在25例纤维化性ILD合并OSA患者中的作用，结果显示，对于ILD与OSA的共病人群，自动气道正压通气治疗适用于中度至重度OSA患者，以及伴有白天嗜睡和（或）心血管疾病的轻度OSA患者，治疗后患者的血氧饱和度均有提升。Papadogiannis等［4］的研究中报道了类似的发现，且IPF-OSA患者使用CPAP治疗7年后，每日使用正压通气时间≥6 h的患者较每日使用不足6 h的患者表现出更好的生存预后。然而，一项针对ILD合并OSA患者的回顾性研究显示，与CPAP治疗依从性差或未行CPAP治疗的患者相比，坚持CPAP治疗对全因死亡率或无进展生存期无显著改善［33］。当然，以上研究均为小样本研究，且研究均存在选择偏倚，没有考虑混杂因素的影响，仍需大规模多中心队列研究进行验证。

ILD患者因其本身疾病的原因，以及因出现夜间刺激性咳嗽、失眠和抑郁等，很多合并OSA的患者无法耐受CPAP治疗，如IPF患者可能更易因咳嗽不耐受，而结缔组织病相关间质性肺疾病患者可能因皮肤或关节问题导致面罩佩戴困难，常常需要临床医生的长期密集随访［37］。对于在ILD人群中应用的最佳通气模式、压力需求和潜在治疗益处等方面，仍然需要继续保持对这部分人群的关注，寻求更好的治疗方式。

ILD与OSA之间的相关性已逐渐引起临床研究者和医生的广泛关注。ILD患者中OSA的发病率显著高于一般人群，这一现象可能与ILD患者肺功能下降、气道阻力增加等密切相关，而OSA相关夜间间歇性缺氧、对肺脏的牵张性损伤等可能促进了ILD的发生、发展，这种相互作用不仅影响患者的生活质量，还可能加重疾病的进展。因此，理解两者之间的关系具有重要的临床意义，能够为患者提供更为精确的诊疗方案。在这一背景下，早期识别ILD与OSA的共病状态显得尤为重要。鉴于ILD的高度异质性，临床医生需意识到不同ILD亚型与OSA的关联模式和相互影响机制可能存在差异，在筛查、诊断和管理ILD患者的OSA时，应充分考虑其具体的ILD亚型背景。通过系统评估患者的临床症状和肺功能，临床医生能够更早发现潜在的OSA，并尽早行夜间血氧饱和度测定、睡眠呼吸监测等，从而采取综合管理措施，包括氧疗、气道正压通气等，改善患者的整体健康状况。综上所述，ILD与OSA的共病状态不仅对患者的管理提出了新的挑战，也为临床工作者提供了探索疾病新机制的机遇，通过加强研究和临床实践的结合，未来有望为患者创造更好的预后和临床结局。

（参考文献略）

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry