产后抑郁如同一团浓雾，重重包围着克里斯蒂娜·莱奥斯（Kristina Leos），将她与自己深爱的家人隔绝开来。奥莱斯的身边环绕着刚出生的女儿、两个更大一些的孩子，以及她的丈夫，她却感到自己就像一个游荡在他们之中的幽灵。“那时我确实和家人生活在一起，但我的灵魂好像不在身体里，而是在上方俯视着他们。”她回忆道。
40岁的莱奥斯是一名护士，生活在美国得克萨斯州的米德洛锡安市（Midlothian）。2023年12月，莱奥斯生下女儿维多利亚（Victoria）后，患上了产后抑郁。她给朋友发消息，焦虑地表示自己不适合当母亲，甚至还询问他们是否愿意抚养自己刚出生的女儿。尽管莱奥斯从未想过伤害自己的孩子，但有好几次她下班回家时，都曾想过开车直接冲出大桥。“我一点都不害怕去死。”她说，“我那时已经什么都不在乎了。”
她尝试过不同种类和剂量的抗抑郁药物，但无一奏效，甚至在9个月后被医生告知一切手段均已用尽。
失衡的激素
几个世纪以来，医学界始终难以完全掌握产后抑郁的前因后果。关于这种疾病的最早描述可追溯至古希腊时期：古代医师们记录下了女性分娩后表现出的抑郁情绪乃至精神错乱症状。在中世纪，人们常认为表现出抑郁症状的新生儿母亲不是被恶魔附身，就是她们体内的胆汁或其他体液失衡了。产后情绪障碍也被归类于一些模棱两可或者更加宽泛的诊断结果，例如忧郁症、躁狂症或神经症，这对患者毫无帮助。
即使在现代，这样的抑郁也常被淡化为“产后蓝调”（baby blues），这是大多数新生儿母亲都会经历的情绪波动，通常在数周之内就会自行消退。然而，产后抑郁更为严重，持续时间也更长，可能导致深切的悲伤和绝望感。它不仅破坏母亲与婴儿之间的重要纽带，还会影响许多代人。在美国，每年约有50万女性经历产后抑郁，其中约30%的人在分娩后的一年内持续受到有关症状的困扰。而对一些母亲来说，产后抑郁的症状甚至长达11年。
然而，医学界从未将产后抑郁正式认定为一种独立的疾病。直到1994年，它才被收录进被誉为精神病学“圣典”的《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）中。即便如此，产后抑郁也只不过是重度抑郁症的一个亚型。在2013年更新的DSM第五版中，这种疾病仍然被划入“重度抑郁症”的标签之下，只是附加了“围产期发作”的字样。这补充上的五个字，充分证明了将近一半的女性会在妊娠期间而非分娩后出现症状。
鉴于产后抑郁常被归类为重度抑郁的一种，医生往往采用相同的方法治疗这两种疾病：传统抗抑郁药物成为了主流疗法，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），或者5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）。这种疗法基于传统观点：抑郁症源于大脑中调节情绪的化学信使（如 5-羟色胺和去甲肾上腺素）水平过低，上述抗抑郁药物则能提高大脑中这些神经递质的水平。
但近几十年来，学界已经认识到，仅关注这些化学物质失衡往往会忽略产后抑郁的其他潜在致病因素，例如遗传因素、炎症反应、激素变化和神经可塑性（大脑适应和形成新连接的能力）。一些科学家怀疑，雌激素和孕激素等激素的波动在产后抑郁中扮演重要角色，因为它们作用于大脑，同时也被称为神经类固醇。然而，当研究团队将目光集中在各种激素和神经类固醇水平上时，他们却无法解释为什么有些新生儿妈妈会患上抑郁症而有些则不会。
杰米·马圭尔（Jamie Maguire）是美国塔夫茨大学的神经科学教授。大约 17 年前，马圭尔还在加利福尼亚大学洛杉矶分校任博士后研究员，她在观察刚生产的小鼠时获得了一些偶然的发现，这让她将产后抑郁的各种线索串联了起来。
当时，她正在研究一种名为月经性癫痫的疾病，罹患这种疾病的女性会在月经周期的某些阶段经历更频繁或更严重的癫痫发作。马圭尔对神经类固醇如何预防月经性癫痫很感兴趣。有研究表明，部分神经类固醇可以通过增强 γ-氨基丁酸（GABA）的某些作用来抑制大脑活动。GABA是一种抑制神经元活性、降低其放电频率的神经递质。马圭尔通过基因工程改变了小鼠大脑神经元上的GABA受体，使其难以对这种抑制性神经递质做出应答。失去神经活动的“刹车”功能后，小鼠大脑变得过度兴奋，这一极端状态可能导致癫痫发作。
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但当马圭尔尝试繁殖这些基因工程小鼠时，她注意到了一些意料之外的情况。刚刚成为妈妈的母鼠，表现出了十分显著的母性行为缺失，这种在啮齿动物中出现的症状与产后抑郁极为相似。
“它们能正常分娩，但产后却无法照顾幼崽，很多幼崽因此夭折，”马圭尔说。这些小鼠分娩前看起来非常健康，“肯定是妊娠和分娩的这段时间里发生了某些事情，诱发了它们的异常行为，”她解释道。当马圭尔使用了一种化合物，恢复这些小鼠对神经类固醇信号的应答能力后，它们就能表现得像个正常的母亲，幼崽存活率也更高。
该发现引出了一系列后续研究，探明了神经类固醇影响产后抑郁易感性的机制，分娩如何诱发情绪障碍的新理论也由此建立。怀孕期间，女性体内的神经类固醇飙升至极高水平（最高可达正常月经周期的100倍），以此帮助身体做好准备，迎接初为人母的生理和心理挑战。马圭尔的研究发现，为了处理如洪流般汹涌的激素，大脑会减少某些脑区的GABA受体数量。如此调整有助于预防一些令人烦恼甚至有时危险的症状，例如严重嗜睡。但分娩时这些激素水平急剧下降，使大脑陷入危险境地。
通常情况下，大脑细胞感知到这种变化后会在几周内恢复GABA受体表达，让一切回归正轨。但马圭尔说：“如果GABA受体无法恢复到怀孕前的表达水平，分娩后的女性就容易产生情绪障碍。”
这种易感性源于人体的应激反应系统——下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary adrenal, HPA）轴的失衡。当身体感受到压力时，HPA轴会释放一系列级联信号：下丘脑向垂体发出信号，垂体随后指示肾上腺释放皮质醇，接着释放肾上腺素，这些激素参与身体的“战或逃”应答机制。
马奎尔指出，由于神经类固醇水平上升及 GABA 神经递质的作用，这种应激反应在孕期及产后初期通常会减弱。这些物质能抑制 HPA 轴的过度激活，让母亲得以安静平和地与新生儿建立情感联结。但如果抑制持续过久，就会开始出现产后抑郁的症状。大脑成像研究表明，神经类固醇疗法可以恢复不同神经通路及大规模神经网络之间的健康交流，使母亲的大脑能够对压力做出恰当应答。“我们认为，这些神经类固醇的抗抑郁作用与其重置神经网络状态的能力有关，”马圭尔表示。
四氢孕酮与希望
在马圭尔建立起第一批抑郁质小鼠模型几年后，神经科学家兼制药公司高管史蒂夫·保罗（Steve Paul）联合创办了一家名为“萨杰治疗”（Sage Therapeutics）的生物制药公司，致力于开发能治疗脑部功能性障碍的神经类固醇药物。保罗曾担任美国国家精神卫生研究所的科学主任，当时他发现神经类固醇四氢孕酮能够抑制过度活跃的神经元，具体的作用机制是调控神经元上的GABA受体。他认为，四氢孕酮是一种很有前景的控制神经元行为的方法。
2012年，萨杰治疗开始针对一种名为布瑞诺龙（brexanolone）的合成型四氢孕酮展开临床试验，这种药物需要通过静脉向患者给药。该公司还与北卡罗来纳大学的梅尔策-布罗迪等外部研究者合作，探索非自主运动障碍症特发性震颤和产后抑郁的治疗方法。在一项小型研究中，梅尔策-布罗迪为4位患有严重产后抑郁的女性进行了长达60小时的布瑞诺龙静脉输注。这项实验没有设置安慰剂对照组，因此难以确定治疗是否真正有效。不过，未参与这项早期研究的德利吉安尼迪斯说：“结果好得惊掉下巴。”这4名患者的病情都得到了显著改善，不再符合抑郁症的临床诊断标准。
随后，梅尔策-布罗迪领导了三项规模更大的临床试验，均设有安慰剂对照。共有267名产后抑郁患者接受了布瑞诺龙或安慰剂输注。接受布瑞诺龙治疗的大多数患者临床症状均有所改善。在汉密尔顿抑郁量表测试中，至少一半人的症状得分显著降低。虽然试验仍然存在较强的安慰剂效应（这在抑郁症研究中很常见），但结果仍令人印象深刻。例如，在一项高剂量布瑞诺龙试验中，接受治疗的患者中有61% 的人病情得到缓解，而安慰剂组的病情缓解率仅为38%。
这项研究最终促成了美国 FDA在2019年3月批准布瑞诺龙成为首个针对产后抑郁的特效药。然而，情况并非完全乐观。临床试验也发现，该药物可能导致头晕或昏睡，某些情况下甚至会令患者失去意识。
鉴于这些不良反应的存在，治疗需要在有医护人员监护的情况下进行，这给许多患者造成了情感和经济的双重负担。“她们必须到诊所登记，在那里接受长达 60 小时的输液治疗。”生物制药公司利波新（Lipocine） 的临床研发副总裁本杰明·布鲁诺（Benjamin Bruno）如此表示，这家位于美国盐湖城的公司正致力于研发激素和神经类固醇的药物递送技术。“这种药效果很好，但需要静脉输注，所以没什么人用。”
萨杰治疗公司的前首席科学官迈克尔·奎克（Michael Quirk）表示，公司意识到了口服药物是治疗产后抑郁患者的最佳选择，但他同时指出了问题所在：自然形式的四氢孕酮（布瑞诺龙的活性成分）如果用于口服，生物利用度很低，只有不到5% 能进入血液。因此科学家开始着手改良，最终研发出了一种有效的口服化合物，可大幅保留布瑞诺龙增强GABA系统的作用。
这项成果就是舒拉诺龙（zuranolone），它可不是简单地把布瑞诺龙做成能口服的样子。“舒拉诺龙是完全不同的全新化学实体，在萨杰治疗的化学家研制出来之前，世界上从未存在过这种物质，”奎克说道。[萨杰治疗在2025年被一家名为苏普纳斯（Supernus）的制药公司收购，奎克目前已不在该公司工作。]
这种新型分子卓有成效。在一项临床研究中，153名患有严重产后抑郁的女性被随机分配，连续14天每晚服用舒拉诺龙或安慰剂。该试验开始时，患者在标准汉密尔顿抑郁量表中的测试得分约为28分（该版本的满分为52分，得分越高抑郁症状越严重）。到研究结束时，舒拉诺龙用药组的得分降至9分左右，而安慰剂组的平均分约为14分。此外，舒拉诺龙的抗抑郁效果来得非常快，患者最快在三天内就能感受到症状有所缓解。而且这种作用可以持续存在，即使药物已被患者代谢，她们报告的抑郁症状仍然在减少。
领导这项临床试验的德利吉安尼迪斯说，她永远不会忘记自己所目睹的病情转变。她回忆说，一开始许多女性连最基本的日常活动都难以完成：刷牙、洗澡，甚至起床。她们几乎没有食欲，常常靠咖啡提神，并将仅存的一丝精力全用来照顾婴儿。“我们研究中的有些女性甚至想结束自己的生命。她们的绝望程度已经到了自认为是家人负担的地步，”她说。然而，经过治疗后，许多人的自毁念头都消失了。这种药物可谓“拯救生命于水火”。
及时雨
2023年夏天，也就是在莱奥斯跌入人生低谷、自感走投无路之际，美国FDA批准了舒拉诺龙上市。她对服用这种刚上市的新药忐忑不安，都快要把用药说明翻烂了。“我把说明书从头到尾读了好几遍，副作用和服用方法都仔细研究过，”莱奥斯说。在咨询了医生后，她最终决定尝试一下。于是在2024年元旦，莱奥斯开始服用新药。三天后，她的世界发生了翻天覆地的改变。“我当时在高速上开车，却明显感到头顶的愁云消散一空。”她说道，“我每天都觉得自己越来越好。”
对她来说，头晕和嗜睡的副作用都可以忍受。真正的变化在于，药物终于让她睡了一场好觉。“以前我经常半夜醒来，焦虑到根本睡不着，”她回忆说。
美国妇产科医师协会现已推荐舒拉诺龙作为产后抑郁的治疗选项之一。美国俄克拉何马州塔尔萨市的妇产科医生卡米尔·米汉（Camille Meehan）表示，她接诊的大多数产后抑郁患者的病情都属于中至重度，因为轻度患者可能不会寻医问药。米汉医生说，她会向患者提供舒拉诺龙以及传统的SSRI类抗抑郁药，并详细解释每种药物的风险和益处。例如，SSRI类药物需要4到6周才能完全起作用，而舒拉诺龙通常在几天内就能见效，一套完整疗程只需2周——这种快速起效的特性很具吸引力。
“当你知道自己面前的母亲正经历着病情可能迅速恶化的急性期时，很难不把它作为一线治疗方案，”米汉医生解释道。然而，她告诉自己的患者，这种新药带来的体验差异很大。有些人病情显著改善，而另一些人则只能获得轻微或短暂的益处，还有些人因为嗜睡等副作用而提前停药。
在临床研究中，约60%的患者抑郁症状得到显著改善（作为参考，传统的SSRIs对其他类型抑郁症患者的治疗有效性约为50%至60%）。约16%的患者因副作用而减少剂量，约4%的患者完全停止服药。目前尚无可靠方法预测舒拉诺龙对哪些患者奏效，为何奏效。
但梅尔策-布罗迪表示，不同的用药结果表明可能存在不同的潜在机制。“我们逐渐认识到，产后抑郁并非只有一种类型，它很可能存在很多种类，”她说，“这再次表明，我们需要持续展开科学研究，推进药物研发。”
本文来自《环球科学》2026年1月刊《产后抑郁疗法破局》一文。
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