兴平元年（194年）夏，陈宫、张邈联合张超、许汜等人，迎立吕布入兖州，拥立其为“兖州牧”，屯驻濮阳。此时曹操主力正率军征讨徐州陶谦，兖州境内仅鄄城、东阿、范县由荀彧、程昱、夏侯惇坚守。
吕布凭借“善战无前”的威名，加上兖州士族的响应，迅速掌控濮阳、定陶、钜野等核心城池，势力覆盖兖州大半区域，正式开启与曹操的中原争霸战。
兴平元年八月，曹操得知兖州生变，立即放弃徐州战事，率主力回师兖州，首战直指濮阳。吕布亲率并州精锐骑兵迎击，《三国志·武帝纪》记载：“布出兵战，先以骑犯青州兵。青州兵奔，太祖陈乱，驰突火出，坠马，烧左手掌”。
曹操麾下的青州兵本是黄巾军收编而来，纪律松散，遭遇吕布骑兵冲击后瞬间溃散，导致曹军阵型大乱，曹操在突围时坠马，左手被烧伤，险些丧命。
《三国志·吕布传》注引《英雄记》补充了此次突围的细节，“布骑得太祖而不知是，问曰：‘曹操何在？’太祖曰：‘乘黄马走者是也。’布骑乃释太祖而追黄马者。”
而《三国志·典韦传》则记载了典韦的救主之功：“太祖出围，韦战于门中，贼弓弩乱发，矢至如雨，韦不视，谓等人曰：‘虏来十步，乃白之。’等人曰：‘十步矣。’又曰：‘五步乃白。’等人惧，疾言‘虏至矣！’韦手持十余戟，大呼起，所抵无不应手倒者。”
双方在濮阳陷入了持久战，在这期间城内大族田氏家族的反间计，差点让曹操死在城内。《三国志·吕布传》注引《英雄记》记载：“布令濮阳大姓田氏为反间，伪以濮阳城降”。
曹操急于收复失地，轻信田氏的投降之意，率军入城后遭吕布军伏击。曹操为激励士气，“烧其东门，示无反意”，最终在典韦、夏侯惇等将领的拼死掩护下，从西门突围而出。
同年十一月，兖州遭遇大面积蝗灾，“蝗虫起，百姓大饿，人相食”，双方粮草均告断绝，无法继续作战。曹操率军退守鄄城，吕布则移驻山阳郡（今山东金乡一带），依托当地士族补给粮草，兖州战场进入暂时休战状态。
兴平二年（195年）春，蝗灾过后，兖州农业逐渐恢复，曹操重整旗鼓，开始逐步收复兖州郡县。正月，曹操率军进攻定陶，吕布派部将薛兰、李封驻守定陶西侧的钜野，作为屏障。
《三国志·武帝纪》记载：“太祖攻兰、封，布救兰，兰败，布走，遂斩兰等”，《英雄记》补充了细节，“布遣薛兰、李封屯钜野，太祖攻之，布自往救，与太祖战于钜野东，布军不利，乃引还濮阳”。
薛兰、李封被杀后，定陶失去屏障，曹操顺势包围定陶。此时吕布联合陈宫率军万余人驰援，双方在定陶城外展开激战。据《三国志·武帝纪》注引《魏书》记载，“时太祖兵少，设伏，纵奇兵击，大破之”。
而《资治通鉴·汉纪五十三》则细化为：“操方收麦，布至，操隐兵堤后，出半兵挑战。布军进，令轻兵挑战，既合，伏兵乃悉乘堤，步骑并进，大破之，获其鼓车，追至其营而还”。当时曹操正率军收割小麦补充粮草，营中兵力空虚，遂利用大堤设伏，诱敌深入后发动突袭，最终击败吕布。
同年夏，吕布与陈宫再次集结兵力，号称万余人进攻曹操，当时曹操营中仅有千余兵力，形势危急。
《三国志·武帝纪》记载：“布复从东缗来，将万余人，太祖纵兵击，大破之，布走。秋九月，太祖还鄄城”，《英雄记》则补充：“布与宫将万余人攻太祖，太祖时兵少，设伏，大破布，布连夜遁走”。
经此一战，吕布在兖州的主力部队遭受重创，兖州境内的郡县见吕布大势已去，纷纷倒向曹操，“诸县皆应太祖”，吕布的势力范围仅剩下雍丘、山阳等少数城池。
与此同时，张邈为寻求外援，派弟弟张超率领家属驻守雍丘，自己亲赴淮南向袁术求救。但袁术此时正忙于称帝筹备，不愿与曹操交恶，拒绝出兵相助。
《三国志·张邈传》记载，“邈诣袁术请救，为其众所杀，夷三族”，而《后汉书·袁绍刘表列传》则补充：“邈在途中，为其部下李肃所杀”（此处李肃非董卓部下李肃，为同名将领）。
兴平二年八月，曹操率军包围雍丘，张超坚守城池，同时派人向好友臧洪求救。臧洪当时为袁绍麾下东郡太守，与张超自幼交好，得知消息后“徒跣号泣，勒兵欲赴救”，并多次向袁绍请求出兵。
但其时袁绍与曹操关系和睦，不愿因张超与曹操反目，始终拒绝出兵。臧洪无奈之下，只得率军独自驰援，却因兵力薄弱未能抵达，最终雍丘在坚守数月后被攻破。
关于雍丘破城后的结局，《三国志·张邈传》记载，“太祖围雍丘，数月不下，屠之，斩超及其家”。《后汉书·臧洪传》则补充：“超遂族灭，洪由是怨绍，绝不与通”，明确张超全家被诛杀，臧洪因此与袁绍决裂。
雍丘失守后，吕布在兖州已无任何立足之地，麾下残部仅数千人，粮草匮乏。同年冬，吕布率残部向东南方向逃窜，投奔徐州牧刘备。
《三国志·吕布传》记载：“布东奔刘备，备令布屯小沛”，《英雄记》补充了细节，“布自败于曹操后，往依刘备，备遣人迎之，与并屯于下邳城外”。
刘备当时刚从陶谦手中接任徐州牧，根基未稳，想借助吕布的勇武抵御袁术、曹操，故接纳吕布，令其驻扎在小沛（今江苏沛县），作为徐州的屏障。
陈宫、张辽、高顺等核心将领始终追随吕布，至此，吕布在兖州的争霸历程彻底结束，从兴平元年夏入兖到兴平二年冬败走，历时仅一年半，最终未能守住这片来之不易的根据地。
此役之后，曹操稳固兖州，奠定了中原争霸之基，而吕布则寄身徐州，开启了其人生的最后一段颠沛之旅。