锁定34种关键菌！中南大学湘雅二医院李霞教授团队揭示口腔-肠道菌群与T1D血管并发症的关联特征

导 语

1型糖尿病（T1D）是由遗传易感性和环境因素共同触发的自身免疫性疾病。胰岛素治疗虽已使其从急性致命疾病转变为可管理的慢性疾病，显著延长了患者生存期，但以微血管、大血管病变为主的慢性并发症仍是疾病负担和死亡的主要原因——即使积极控制血糖、血脂和血压，这些代谢干预仍不足以阻止并发症的发生和进展。

12月24日，国家代谢性疾病临床医学研究中心、中南大学湘雅二医院李霞教授团队的一项横断面研究在线发表于Cardiovascular Diabetology期刊。该研究通过整合口腔和肠道菌群分析，揭示了菌群失调与长病程T1D患者慢性血管并发症的关联，为相关治疗策略和机制研究提供了新视角。本研究共同第一作者为唐蓉和石梅，通讯作者为李霞教授。

李霞 教授

中南大学湘雅二医院

• 主任医师  博士生导师

• 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科主任

• 中南大学湘雅医学院内分泌与代谢病学系主任

• 国家代谢性疾病临床医学研究中心副主任

• 中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委

• 中华医学会糖尿病学分会常务委员、1型糖尿病学组副组长

• 四大慢病重大专项首席专家；主持科技部重大研发计划、国家自然科学基金等课题；

• 获国家科技进步二等奖、湖南省青年科技奖等；湖南省卫生领域高层次人才；

• 长期从事糖尿病与免疫方面的临床和基础研究，成果发表在Nature Metabolism、Nature Communications、 Diabetes Care、Metabolism、Diabetologia等杂志，共同牵头制定首部《糖尿病分型诊断中国专家共识》《中国1型糖尿病诊治指南》，参与制定国际糖尿病联盟等国内外指南和共识。

• 明确鉴定出26种肠道和8种口腔菌群与T1D血管并发症相关，特征为受影响个体中具有保护作用的产丁酸肠道菌和口腔奈瑟菌属减少；

  
  

• 特定微生物部分介导了血糖控制/胰岛素抵抗指标与并发症风险之间的关联，提示存在潜在的“代谢-微生物-并发症”轴；

• 整合口腔-肠道菌群特征的模型在区分T1D并发症方面，显著优于单部位（仅口腔或仅肠道）菌群模型。

图1. 口腔-肠道菌群与T1D慢性并发症关联的多维度分析

肠道菌群作为人体最大的微生物群落，已被证实通过调节免疫和肠道通透性参与T1D的发病机制，但其在T1D长期慢性病程中的作用尚不清楚。口腔菌群作为第二大微生物群落，被视为肠道菌群的潜在上游来源。研究已发现T1D早期即存在口腔菌群失调，且作为口腔菌群失调表现的牙周炎，其与多种糖尿病慢性并发症独立相关。“口-肠”微生物轴已经被证实在类风湿性关节炎、高血压等多种全身性疾病中起重要作用。但其在T1D长期病程中的作用尚未被发掘，尤其是对T1D慢性并发症发生发展的影响目前尚不清楚，且常被忽视，亟需深入探索。

李霞教授团队开展的这项研究采用横断面设计，纳入75例病程≥10年的T1D患者和43例健康对照。研究收集了所有参与者的人口统计学数据，并进行全面的临床评估（包括血糖、血脂及并发症检查）和为期14天的持续血糖监测（CGM）以获取血糖风险指数（GRI）等指标。同时，收集粪便与漱口水样本进行鸟枪法宏基因组测序。T1D患者根据是否存在微血管或大血管并发症进行分组，以评估各组间微生物差异。

研究采用α多样性（衡量群落丰富度和均匀度）和β多样性（衡量群落间差异）分析评估菌群整体差异；通过LEfSe分析识别差异物种；利用Spearman相关分析探究微生物与代谢参数的关联，并通过中介分析评估微生物在代谢与并发症关系中的作用。最后，构建随机森林模型以评估菌群特征对并发症的预测性能。

T1D患者中，中位病程为15.6年，其中24例（32%）出现大血管并发症，35例（47%）存在≥1种微血管并发症。与健康对照者（HC）相比，T1D患者的口腔和肠道菌群α多样性均降低，群落组成存在显著差异；T1D患者肠道菌群中厚壁菌门减少、拟杆菌门富集，口腔菌群中厚壁菌门富集、变形菌门减少（图2）。

图2. 长期T1D患者口腔与肠道菌群α多样性降低、菌落结构存在显著差异

合并大血管并发症的T1D患者肠道微生物α多样性降低（口腔无变化），优势菌门相对丰度发生改变；主坐标分析（PCoA）显示其口腔与肠道菌群均与健康对照者、无大血管并发症（no-MA）患者显著分离，且与健康对照组差异最大（图3）。

微血管并发症（MI）呈现类似模式（图4），且并发症负担（0、1、≥2种）越重，β多样性差异越显著。

图3. 有无大血管并发症的T1D患者肠道和口腔菌群存在差异（MA和noMA代表合并/不合并大血管并发症）

图4. 有无微血管并发症的T1D患者肠道和口腔菌群存在差异（MI和noMI代表合并/不合并微血管并发症）

共识别出26种肠道和8种口腔微生物与血管并发症特异性相关（表1）。其中，产丁酸肠道菌（如韦氏布劳特菌、霍氏厌氧丁酸杆菌、菊糖分解罗斯氏菌等）和特定的口腔奈瑟菌属在无并发症的T1D个体中富集，而在并发症患者中明显减少，提示其保护作用。

表1. 与大血管/微血管并发症相关的肠道和口腔菌群

多种并发症相关肠道微生物与血糖和胰岛素抵抗指标（HbA_1c、TIR、HGI、GRI、eGDR）相关。中介分析显示，特定肠道和口腔菌群可能部分介导了代谢紊乱对并发症的影响，支持"代谢-微生物-并发症"轴的存在。

研究发现口腔与肠道菌群间存在潜在相互作用。共有61个物种在两个部位同时存在，其中7种是并发症相关差异物种。部分共有物种（粪肠球菌、普氏菌、副溶血链球菌）在口腔与肠道中丰度呈显著相关，提示可能存在潜在的微生物易位。

并发症相关微生物的相关性分析显示：口腔丙酸杆菌与肠道可变小杆菌、柯林斯菌呈负相关，嗜血杆菌与霍氏厌氧丁酸杆菌呈正相关；功能分析提示，口腔和肠道中与并发症相关的物种具有相似功能特征。这些数据表明T1D中口腔-肠道菌群存在潜在串扰，可能参与疾病本身及并发症的发生发展。

此外，网络分析显示：并发症组肠道网络连接更少、平均度更低（4.8 vs. 8.2），无并发症组口腔网络连接略少（5.5 vs. 7.6），提示微生物间的相互作用失调（尤其是肠道内）或与T1D并发症相关。

整合口腔和肠道菌群特征的预测模型对并发症显示出优异的判别性能，对大血管和微血管并发症的预测曲线下面积（AUC）分别达0.89和0.91，显著优于单独使用肠道或口腔菌群特征的模型。