安贞医院王媛团队揭示非罪犯血管再灌注损伤的新机制及治疗策略 | Cell Press对话科学家

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2025-12-26 17:09发布于北京CellPress细胞科学官方账号

医学

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2025年12月16日，首都医科大学附属北京安贞医院王媛教授团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表题为“Targeting Long-Chain Acylcarnitine Accumulation to Protect Cardiac Mitochondrial Homeostasis After Complete Revascularization”。该研究通过整合多中心临床队列、大型动物模型及细胞分子实验，首次系统揭示了非罪犯血管在同期完全血运重建后发生心肌再灌注损伤的代谢新机制。研究明确了长链酰基肉碱，特别是长链酰基肉碱C16:1，可作为预测高风险患者的新型血液标志物，并论证了靶向关键代谢酶CPT1A以减轻心脏再灌注损伤的治疗潜力。

首都医科大学附属北京安贞医院王媛教授、杜杰教授为本文的共同通讯作者；林锐博士、李煜钰博士为共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目等多项基金的支持。

“非罪犯血管”通常指在急性冠脉综合征中，除直接引发梗死事件的“罪犯血管”外，患者同时存在其他具有严重狭窄的冠状动脉血管。对于急性心肌梗死合并多支血管病变患者，在开通 “罪犯血管”同时，对其他严重狭窄的“非罪犯血管”进行同期完全血运重建，已成为降低远期风险的标准策略。然而，约有20% 的患者在成功完成手术后，依然会遭遇心力衰竭等不良预后。心肌缺血再灌注损伤是导致这一困境的重要原因。目前，临床上缺乏有效的手段在术前精准识别这些高风险患者，同时尚缺乏特异性药物来预防或治疗非罪犯血管再通后带来的损伤。

近日，首都医科大学附属北京安贞医院王媛教授团队通过对多中心队列的代谢组学分析，研究发现术前血浆中长链酰基肉碱C16:1的水平升高（大于90 nM），是患者术后发生主要不良心血管事件的独立危险因素。将其与临床常用的SYNTAX或GRACE评分结合，可显著提升对高危患者的预测能力。

团队成功构建了模拟人类多支血管病变的猪心肌梗死模型，通过对模型动物冠状静脉血和心脏组织进行多组学（代谢组学、蛋白组学）联合分析，发现在同时开通非罪犯血管后，脂肪酸降解通路被显著激活。在蛋白-代谢相互作用网络中，CPT1A被鉴定为调控长链酰基肉碱代谢的关键枢纽分子。进一步的细胞实验揭示，血运重建后产生的流体剪切力，而非单纯的缺氧/复氧，是激活内皮细胞CPT1A的核心因素。利用siRNA敲低内皮细胞中的CPT1A或使用其抑制剂，均能有效阻断剪切力诱导的长链酰基肉碱释放。

由内皮细胞大量释放的长链酰基肉碱又如何损伤心肌？研究团队发现过量的长链酰基肉碱可通过OCTN2进入心肌细胞，导致其内长链酰基肉碱异常累积。进入细胞后，并抑制了线粒体生物合成的关键调控因子PPARGC1A的表达，从而破坏了线粒体质量控制系统，最终引发心肌细胞死亡和心功能恶化。这条从“机械力”到“代谢信号”再到“细胞损伤”的完整通路被进一步阐明。研究进一步在动物模型和细胞实验中，使用CPT1A抑制剂（乙莫克舍）进行处理，结果显著抑制了内皮细胞长链酰基肉碱的释放，减轻了心肌细胞的线粒体功能障碍和凋亡，最终改善了心脏重塑和功能。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文作者王媛教授进行了专访，为大家进一步解读该项研究。

CellPress：

目前对于完全血运重建后非罪犯血管再灌注损伤的认识存在哪些挑战？

王媛教授：

尽管完全血运重建的获益明确，但我们不能忽视一部分患者因此承受的“再灌注损伤”。由于多支病变患者临床背景复杂且缺乏合适的动物模型，我们此前对其中具体的分子机制，尤其是代谢层面的启动因素，知之甚少。这直接导致了我们无法精准预警和有效干预。

CellPress：

本研究发现的标志物和靶点，对临床实践有哪些具体意义？

王媛教授：

我们的研究为临床带来了两方面的潜在价值。首先，术前检测血浆长链酰基肉碱C16:1水平，有望成为一种简便的血液检测手段，帮助医生在术前就筛选出那些需要更积极的心肌保护策略的高风险患者，实现风险分层和精准管理。其次，为围术期管理和治疗做出更细化的策略选择，如加强心肌保护与代谢管理，短时间窗内探索代谢靶向干预（如短程CPT1抑制或OCTN2限流等方案）等，以降低长链酰基肉碱瀑布式释放，减轻线粒体损伤与后续心肌重塑。

CellPress：

本项研究还有哪些亮点？

王媛教授：

本研究最大的创新在于系统性地揭示了一条从“血流力学”到“内皮代谢”，再到“心肌损伤”的完整信号轴。我们不仅利用与人类心脏血管结构功能更为接近的猪模型，精准模拟了临床上的复杂病理生理过程，还通过多组学分析，将循环代谢物、内皮细胞感应机械力、心肌细胞线粒体稳态这三个原本相对独立的领域紧密联系起来，阐明了长链酰基肉碱作为内皮-心肌细胞“代谢对话”信使的关键作用。这种从宏观力学到微观代谢的机制阐释，为理解再灌注损伤提供了全新视角。

CellPress：

基于当前发现，您认为未来还有哪些值得深入探索的方向？

王媛教授：

未来有几个方向非常关键。首先，需要进一步阐明长链酰基肉碱在心肌细胞内精确的分子毒害机制，特别是它们如何干扰线粒体质量控制的具体环节。其次，需要探索不同非罪犯血管区域的剪切力差异是否会导致长链酰基肉碱释放的异质性。最后，也是迈向临床的关键，需要评估CPT1A抑制剂（乙莫克舍）短期应用的安全性与有效性，并探索其他抑制长链酰基肉碱产生或作用的小分子药物。我们期待通过多中心合作，推动相关基础和临床研究的深入，最终改善患者的远期生存质量。

作者介绍

王媛

教授

王媛教授，首都医科大学附属北京安贞医院研究员，教授，博士研究生导师，首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所PI、心血管重塑相关疾病教育部重点实验室副主任，兼任中国微循环学会心血管代谢与微循环专业委员会副主任委员、中国病理生理会血管专业委员会委员、中国医药教育协会健康管理专业委员会常务委员、心血管代谢联盟专家委员会委员、创新技术与评估专业委员会委员，Cardiovascular Innovation and Application编委等。研究方向为心血管代谢稳态调控机制及转化研究。以第一作者或通讯作者在Circulation、Cell Metabolism、Science Translational Medicine等杂志发表SCI研究论文47篇。获得国际6项、国家20项发明专利授权，3项已完成转化并进入临床应用。入选“登峰”人才培养计划，获国家科技进步二等奖、华夏医学科技奖等奖及茅以升北京青年科技奖等。

其他作者：本文的通讯作者为首都医科大学附属北京安贞医院王媛教授，首都医科大学附属北京安贞医院杜杰教授。本文的第一作者为首都医科大学附属北京安贞医院博士林锐，首都医科大学附属北京安贞医院博士李煜钰。本文的共同作者包括中国科学院遗传与发育生物学研究所王秀杰教授、北京蛋白质组研究中心秦钧教授、中国医学科学院阜外医院王利教授等。