《代谢健康系列》胰岛素之 胰岛素抵抗

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Tella陈珊珊

2025-12-26 13:49发布于上海美食领域创作者

这个系列可以简称叫“虽然官方，但是硬着头皮还是要写完系列”。
上一篇在此：《代谢健康系列》胰岛素与我们的关联（一）
顺着上一篇讲一些胰岛素的通理。
胰岛素抵抗的病理生理机制
胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）是指机体靶组织（主要是肝脏，肌肉和脂肪组织）对胰岛素的敏感性下降，导致胰岛素的生物学效应减弱的一种病理状态。为了克服这种抵抗，胰腺Beta细胞会代偿性的分泌更多的胰岛素，形成高胰岛素血症。当Beta细胞功能衰竭，无法维持这种高分泌状态时，就会出现高血糖，并最终发展为2型糖尿病。胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病的核心病理生理环节，也是代谢综合征，肥胖，非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病等多种代谢性疾病的共同土壤。其发生机制极为复杂，涉及到遗传，环境，炎症，脂质代谢紊乱等多个因素等相互作用。（我不记得我在之前的文章里有没有提过了，美国代谢专家Ben Bikman的观点一直是，身体可以在不同的区域发生胰岛素抵抗，在哪里发生就引起那个特定区域的疾病。）
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临床上胰岛素抵抗的定义与评估
临床上，胰岛素抵抗通常通过一些间接指标来评估，如稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR的计算公式为：空腹胰岛素X空腹血糖，再除以22.5。
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HOMA—IR值越高，代表胰岛素抵抗越严重。例如，有一项研究就将HOMA—IR值高于中位数（如2.8上下浮动1.2）的个体定义为高胰岛素抵抗组。

胰岛素抵抗的分子机制
胰岛素抵抗的分子机制设计到胰岛素受体到下游信号通路的多个环节。尽管在某些罕见遗传性疾病中，胰岛素受体本身的功能缺陷可以导致严重的胰岛素抵抗，但在绝大多数常见的2型糖尿病和肥胖者中，胰岛素抵抗主要源于受体后的信号传导障碍。这些障碍包括胰岛素信号通路关键分子的表达或活性异常，炎症信号通路的激活，脂质代谢在细胞内的异常堆积（脂毒性），以及内质网应激和线粒体功能障碍等。这些因素相互交织，共同导致了靶组织对胰岛素信号的“失聪”。
胰岛素抵抗最常见的分子机制上受体后信号通路的缺陷。尽管胰岛素受体本身的数量和亲和力在大多数情况下是正常的，但下游的信号传导却出现了障碍。关键的缺陷在于IRS蛋白的功能受损。多种因素，如炎症，脂毒性和氧化应激，可以激活一些列丝/苏氨酸激酶，包括JNK末端激酶，IKB激酶Beta和多种PKC蛋白激酶C亚型。这些激酶能够对IRS蛋白，特别是IRS-1的特定丝/苏氨酸残基进行磷酸化修饰。这种抑制性的磷酸化会阻碍IRS蛋白与胰岛素受体的结合，或使其从细胞膜上解离，从而抑制其酪氨酸磷酸化，导致下游PI3K/Akt信号通路无法被有效激活。比如在肝脏中，脂质积累产生的二酰基甘油（DAG）可以激活PKCe，后者直接磷酸化胰岛素受体的特定苏氨酸位点，从而抑制其激酶活性，导致肝脏胰岛素抵抗。

炎症因子与胰岛素抵抗
慢性低度炎症是导致胰岛素抵抗的关键机制之一，尤其是在肥胖状态下。随着脂肪组织的扩张，特别是内脏脂肪的增加，脂肪组织会发生重塑，并募集大量的巨噬细胞等免疫细胞浸润（Infiltration）。这些免疫细胞以及应激的脂肪细胞本身会分泌大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-Alpha，白细胞介素-6和单核细胞趋化蛋白-1等。这些炎症因子通过激活多种炎症信号通路，如NF-kB和JNK通路，对胰岛素信号通路产生抑制作用。比如激活的JNK和IKKBeta能直接磷酸化胰岛素受体底物IRS蛋白的丝/苏氨酸位点，阻碍IRS蛋白与胰岛素受体的结合，或者促进其降解，从而中断胰岛素信号的下游传递，导致胰岛素抵抗的发生。
脂肪组织炎症是连接肥胖与全身胰岛素抵抗的核心环节。在健康，瘦小的个体中，脂肪组织中的巨噬细胞主要为M2型（替代性激活型），它们分泌抗炎因子如IL-10，维持组织的胰岛素敏感性。然而在肥胖状态下，脂肪细胞的过度扩张和缺氧会导致细胞应激和死亡，释放出大量的游离脂肪酸和损伤相关分子模式（DAMPs）。这些物质会招募血液中的单核细胞进入脂肪组织，并分化为促炎性的M1型（经典激活型）巨噬细胞。M1型巨噬细胞会分泌大量的促炎因子，如TNF-alpha，IL-1beta，进一步加剧局部炎症反应，并形成一个恶性循环。这种有“胖”到“炎”的转变，是脂肪组织从能量储存器官转变为炎症器官的关键，也是肥胖导致全身胰岛素抵抗的重要机制。
脂毒性（Lipotoxicity）是指脂质在非脂肪组织如肝脏，肌肉，胰腺等组织中过度沉积，并产生大量游离脂肪酸FFA释放进血液。这些FFA被肝脏和肌肉等组织摄取，并在细胞内转化为具有生物活性的脂质中间产物，如二酰基甘油DAG，神经酰胺Ceramides。这些脂质中间产物是激活多种蛋白激酶C（PKC）亚型和蛋白磷酸酶的强效信号分子。激活的PKC可以直接磷酸化胰岛素受体和IRS蛋白的抑制性位点，从而阻断信号传递。
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内质网（ER，endoplasmic reticulum）是蛋白质合成，折叠和修饰的主要场所。在营养过剩，氧化应激等病理条件下，未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网腔内积聚，会出发内质网应激（ER Stress）。为了应对这种应激，细胞会启动未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）。然而持续的UPR会激活JNK和IKKbeta等炎症信号通路，从而诱导胰岛素抵抗。线粒体是细胞的能量工厂，负责脂肪酸的氧化和ATP的生成。在肥胖状态下，线粒体功能可能出现障碍，导致脂肪酸氧化不完全，进一步加剧了脂质中间产物的积累和脂毒性。同时，功能障碍的线粒体会产生大量的活性氧（ROS，reactive oxygen species），引发氧化应激，同样会激活炎症通路，损害胰岛素信号。自此，内质网应激和线粒体功能障碍与炎症，脂毒性相互交织，共同构成了一个复杂的病理网络，驱动胰岛素抵抗的发生与发展。
由于不同组织对于胰岛素的敏感性下降可能存在差异，就会导致组织特异性胰岛素抵抗。比如在肥胖和2型糖尿病患者中，肝脏常常表现出一种“选择性”或“矛盾性”的胰岛素抵抗。具体表现为，肝脏对胰岛素抑制葡萄糖生成的作用变得迟钝，导致空腹高血糖。但其对胰岛素促进脂肪生成的作用却依然敏感甚至亢进。这种失调导致肝脏在持续输出葡萄糖的同时，又大量合成脂肪，是2型糖尿病患者高血糖和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）并存的关键原因。

胰岛素与2型糖尿病
2型糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的复杂代谢性疾病，其核心病理生理机制是胰岛素抵抗和相对性胰岛素分泌不足。胰岛素抵抗是疾病的启动环节，它迫使beta细胞代偿性的分泌更多胰岛素以维持血糖正常，即高胰岛素血症。而后，长期的高负荷工作导致beta细胞功能衰弱，胰岛素分泌不足以克服外周的胰岛素抵抗，从而引发显性糖尿病。
在2型糖尿病的自然病程中，胰岛beta细胞功能的进行性衰竭是决定疾病进展的关键转折点。当长期暴露于高血糖（葡萄糖毒性），高脂血症（脂毒性）以及炎症因子等恶劣的代谢环境中时，beta细胞的功能会受到严重损害，最终导致细胞凋亡和功能障碍。当beta细胞的胰岛素分泌能力下降至无法代偿外周胰岛素抵抗程度时，血糖水平便会失控，标志着从糖尿病前期向显性2性糖尿病的转变。
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胰岛素与肥胖
肥胖，特别是中心性肥胖（即内脏脂肪过多），与胰岛素抵抗之间存在着密切且复杂的双向关系。一方面，肥胖是导致胰岛素抵抗最主要的环境因素，另一方面，胰岛素抵抗与高胰岛素血症又会促进脂肪的进一步堆积，形成一个难以打破的恶性循环。脂肪组织，尤其是内脏脂肪，已不再是单纯的能力储存器官，而是一个活跃的内分泌器官，能够分泌多种脂肪因子，细胞因子和激素，这些物质在调节全身能力代谢和胰岛素敏感性中扮演着关键角色。
肥胖，尤其是内脏脂肪的过度堆积，是诱导胰岛素抵抗的核心驱动力。其机制是多方面的，主要包括脂毒性，炎症反应，脂肪因子失衡，以及内质网应激。
胰岛素抵抗，高胰岛素血症，和脂肪组织功能障碍之间会形成一个相互加剧的恶性循环。一方面肥胖导致的脂肪组织功能障碍引发全身胰岛素抵抗，另一方面，一旦胰岛素抵抗形成，机体为了维持血糖稳态，会产生代偿性高胰岛素血症。高水平的胰岛素本身具有强大的代谢合成效应，会促进脂肪细胞的脂质合成，抑制脂肪分解，从而导致体重进一步增加和脂肪组织的扩张。
此外，高胰岛素血症还可能改变脂肪细胞的分泌谱，使其分泌更多促炎和脂动脉粥样硬化的因子，进一步加剧脂肪组织的炎症状态和全身代谢紊乱。
胰岛素与代谢综合征
代谢综合征（Metabolic Syndrome）并非一种独立的疾病，而是一组复杂的代谢紊乱症候群，其核心病理生理基础是胰岛素抵抗。该综合征的临床诊断标准通常包括中心性肥胖，高血糖或2型糖尿病，高血压和血脂异常（高甘油三酯症，低高密度脂蛋白胆固醇血症）等多种心血管风险因素等聚集。胰岛素抵抗作为连接这些看似独立异常的核心环节，能够较好的解释它们为何常常同时出现。
胰岛素抵抗是代谢综合征的始动与核心环节，它能够直接或间接导致该综合征的各个部分发生。首先，胰岛素抵抗直接导致外周组织对葡萄糖的利用障碍，引发高血糖和代偿性高胰岛素血症。其次，高胰岛素血症会通过多种机制影响血压，例如激活交感神经系统，增加肾脏对钠和水的重吸收，促进血管平滑肌细胞增殖等，从而导致高血压。
其次，胰岛素抵抗状态下，脂肪分解增加，肝脏合成极低密度脂蛋白VLDL增多，而清除富含甘油三酯的脂蛋白的能力下降，导致高甘油三酯血症。同时，胰岛素抵抗还会影响高密度脂蛋白HDL的代谢，使其水平降低。
最后，中心性肥胖本身就是胰岛素抵抗最主要的原因与表现。因此，胰岛素抵抗像一根线，将代谢综合征的各个部分串联了起来，形成了一个高度关联的病理网络。
胰岛素抵及其导致的代谢综合征的各个部分，共同构成了动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）的强力危险因素。高胰岛素血症本身就可能直接损害血管内皮功能，促进炎症反应与血栓形成。高血糖则通过糖基化终末产物（AGEs，advanced glycation end products）的形成与氧化应激，加速动脉粥样硬化的进程。高血压直接增加血管壁的机械压力和损伤。血脂异常则通过促进脂质在血管壁沉积，形成动脉粥样硬化斑块。这些因素协同作用，极大的增加了心肌梗死，脑卒中等心脑血管事件等风险。
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针对胰岛素抵抗的治疗策略-生活方式干预
针对胰岛素抵抗的治疗是打破代谢性疾病恶性循环，恢复机体代谢健康的关键。目前，治疗策略主要分为非药物干预和药物治疗，二者相辅相成，共同构成了综合管理的基石。
生活方式干预是改善胰岛素抵抗最基础，最有效也是成本效益最高的手段。要从饮食调整和动起来两方面着手。饮食的内容，结构和习惯调整可以从根本上减少过度通路激活，是的胰岛素受体脱敏，从而降低胰岛素介导的葡萄糖摄取。
动起来则是改善胰岛素抵抗的另一大支柱。运动可以通过多种机制增强胰岛素敏感性，比如运动可以增加肌肉细胞中线粒体的数量和功能，提高其氧化脂肪酸的能力，从而减少肌肉内脂质的异位沉积，缓解脂毒性。此外，运动可以独立于胰岛素信号通路，通过激活AMPK等信号分子，促进肌肉细胞对葡萄糖的摄取和利用。当然，就像大家都知道的，运动可以减少内脏脂肪堆积，改善全身炎症状态，这些都有助于改善全身胰岛素敏感性。