编者按：世界卫生组织数据显示，全球有超8亿糖尿病患者。从一百年前的胰岛素发现开始，糖尿病患者陆续迎来了多种治疗手段。进入21世纪以来，针对不同靶点的新疗法更是加速涌现，丰富了糖尿病患者的治疗选择。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进糖尿病等各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
从“蜜尿”到胰岛素的发现
早在三千多年前，古埃及的纸草文献中就记录过一种异常病症：患者多尿、形体逐渐消瘦，排出的尿液甚至会吸引蚂蚁，因此被形象地称为“蜜尿病”。
17世纪，英国医生Thomas Willis提出“diabetes mellitus”这一术语，用以特指尿液呈甜味的疾病，即糖尿病。不过，当时人们仍不清楚机体为何会失去对血糖的调控能力。
糖尿病病因的迷雾直到19世纪末才最终散去，当时的研究者发现，胰腺中可能存在某种能够调节血糖的关键物质。1921年，外科医生Frederick Banting在实验动物的胰岛组织中提取到可迅速降低血糖的成分，并在生理学家John Macleod的支持下，成功制备出可供人类使用的胰岛素。这一划时代的成就扭转了糖尿病患者的命运，也让两人共同荣膺诺贝尔生理学或医学奖。
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胰岛素的发现是糖尿病治疗史上的重要里程碑，但早期生产过程复杂、供应有限。重组DNA技术的出现，使研究者得以利用细菌大规模生产人胰岛素，显著提高了可及性。
1982年10月，美国FDA批准优泌林（Humulin）上市，成为首个生物合成的人胰岛素制剂。随后，多种胰岛素类似物相继获批，进一步丰富了糖尿病的治疗手段。
随着研究深入，人们逐渐认识到糖尿病并非单一疾病。1型糖尿病源于免疫系统破坏胰岛β细胞，导致胰岛素分泌严重不足；2型糖尿病则主要由胰岛素抵抗及β细胞功能减退所致。
在胰岛素问世之前，1型糖尿病几乎是不治之症。20世纪初的统计显示，多数患儿在确诊后约1.4年内死亡。2型糖尿病起病相对隐匿，但随着病程进展，患者同样面临严重并发症和过早死亡的风险。对其致病机制的剖析，也推动了多种不同作用机制降糖疗法的诞生。
另辟蹊径：开启口服降糖的新纪元
治疗2型糖尿病的一条重要路径，是通过口服药物激活或改善机体自身的血糖调节能力。
20世纪40年代末，德国研究人员在实验中意外发现，部分实验动物在服用抗菌磺胺药后出现低血糖反应。最初这一现象被视为偶然，直到法国科学家Marcel Janbon等人证实，这类化合物可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而降低血糖。一类全新的口服降糖药——磺脲类药物由此诞生。
磺脲类药物通过结合胰岛β细胞表面的ATP敏感性钾通道，使细胞膜去极化并促进胰岛素释放。与注射胰岛素相比，这种口服给药方式简单直接，让患者无需依赖注射即可控制血糖。
20世纪50年代，双胍类化合物引起关注。早在更早之前，研究者已发现胍类物质具有降糖作用，但因毒性过强而被放弃。作为其衍生物，双胍类药物不仅能降低血糖，还可改善胰岛素敏感性。
在这一类药物中，二甲双胍显示出独特优势。大量临床证据表明，它在有效控糖的同时，还能降低心肌梗死和总体死亡风险。也正因如此，如今这款“老药”的研究边界不断拓展，其在心血管疾病、肿瘤及抗衰老等领域的潜在价值持续受到关注。
从降糖到整体代谢优化
随着研究深入，科学界逐渐意识到，糖尿病并非单纯的血糖异常，而是全身代谢失衡的表现。这一认知促使研究者将目光从胰腺扩展至其他器官。
20世纪70年代，科学家鉴定出钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）家族，并发现SGLT2在肾近端小管中承担了约90%的葡萄糖重吸收功能。此时科学家们意识到，一种早在100多年前就从树皮中分离的晶体化合物——根皮苷（phlorizin），正是通过抑制SGLT1/2阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，从而促进葡萄糖随尿液排出，达到降糖效果。
由于结构不稳定、选择性不足，根皮苷本身并不适合作为药物使用，但它的出现证实了通过调控肾脏葡萄糖重吸收来降糖的可行性。此后，研究人员对其结构加以改造，成功开发出稳定、可口服的选择性SGLT2抑制剂。
2013年，卡纳格列净（canagliflozin）成为首个获FDA批准上市的SGLT2抑制剂。此后，FDA又相继批准Farxiga/Forxiga（达格列净，dapagliflozin）、Jardiance（恩格列净，empagliflozin）、Steglatro（艾托格列净，ertugliflozin）、Brenzavvy（贝格列净，bexagliflozin）等多款SGLT2抑制剂用于治疗2型糖尿病。在中国，也有瑞沁️（恒格列净，henagliflozin）、惠优静（加格列净，janagliflozin）等SGLT2抑制剂获批上市。
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最初，这类药物被视为单纯的“排糖药”。然而临床研究很快发现，其不仅能有效控制血糖，还可显著降低心力衰竭风险并延缓肾功能衰退。这一发现突破了传统降糖治疗的框架，也让心肾保护成为评价新型降糖药的重要指标。
肠道迷踪：GLP-1的探索之旅
治疗2型糖尿病的另一条重要路径来自肠道。
1932年，比利时生理学家Jean La Barre发现，将动物肠道提取物注射给另一只动物，可刺激胰岛素分泌。他将这一假想中的因子命名为“incretin” ，意为“促进分泌的物质”。由于缺乏直接证据，这一超前设想很快被搁置，直到40多年后才重新进入科学视野。
20世纪70年代末，麻省总医院的内分泌学家Joel Habener博士发现，胰高血糖素基因除编码胰高血糖素外，还包含一组未知的肽段，并推测其在不同组织中可能被加工成不同激素。
很快Habener团队证实了这一假设：肠道分泌的相关肽类激素可促进胰岛素释放并降低血糖，并将其命名为胰高血糖素样肽（Glucagon-Like Peptides，GLPs）。随后几年，多项关键发现相继完成，证实了GLP-1的存在及其降糖作用。
然而，GLP-1的临床转化并非一帆风顺。天然GLP-1在体内仅能维持数分钟，极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，直接给药难以发挥持续疗效。
为此，研究者沿着两条路径展开探索：一是开发DPP-4抑制剂，延长内源性GLP-1的作用时间；二是设计更稳定的GLP-1类似物，使其在体内长期发挥效应。
这两条路线最终均取得成功。
2006年，首个DPP-4抑制剂 Januvia（西他列汀，sitagliptin）获 FDA 批准上市。该药通过延长GLP-1的生理作用，温和促进胰岛素分泌，低血糖风险较低。随后，Onglyza（沙格列汀，saxagliptin）、Tradjenta（利格列汀，linagliptin）、Nesina（阿格列汀，alogliptin）、瑞泽唐（瑞格列汀，retagliptin）、倍长平（考格列汀，cofrogliptin）、信立汀（福格列汀，fotagliptin）、盛捷维（森格列汀，cetagliptin）、善泽平（普卢格列汀，prusogliptin）等多款DPP-4抑制剂相继获批，进一步丰富了2型糖尿病的口服治疗选择。
与此同时，另一条GLP-1路线的研究从一种沙漠毒蜥身上获得了关键启发。
美国内分泌学家John Eng博士在研究该蜥蜴时发现，其唾液中的激素exendin-4与GLP-1结构高度相似，却具有更高稳定性。经人工合成和临床验证，这一发现催生了首款GLP-1受体激动剂 Byetta（艾塞那肽，exenatide），其于2005年获FDA批准上市，开启了 GLP-1 药物治疗时代。
不过，Byetta需每日注射两次，且部分患者会产生免疫反应。研究者随后对分子结构持续改良。诺和诺德科学家Lotte Knudsen博士团队通过在分子上引入脂肪酸链，使药物可与血清白蛋白可逆结合，从而避免DPP-4降解、显著延长体内作用时间。基于这一设计，Victoza（利拉鲁肽，liraglutide）于2010年获批，成为首个每日一次注射的GLP-1药物。
这一策略进一步升级。经优化后，新一代分子的半衰期延长至约165小时，每周仅需注射一次的Ozempic（司美格鲁肽，semaglutide）诞生，并于2017年获批用于2型糖尿病治疗。随后，司美格鲁肽又以Wegovy的商品名获批用于肥胖治疗，其口服制剂Rybelsus也相继上市。
在此基础上，GLP-1药物迈入“双靶点”时代。礼来开发的 Mounjaro（替尔泊肽，tirzepatide）同时激活GLP-1与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）通路，进一步增强降糖效果。该药于2022年获批治疗2型糖尿病，并在2023年以Zepbound的商品名获批用于肥胖治疗。
此外，Adlyxin（利司那肽，lixisenatide）、Trulicity（杜拉鲁肽，dulaglutide）、Tanzeum（阿必鲁肽，albiglutide）、孚来美（洛塞那肽，loxenatide）等多款GLP-1受体激动剂也已进入临床应用。
一体化平台赋能糖尿病新药研发
根据世界卫生组织的数据，全球糖尿病患者数量达到8.3亿。回望过去一个世纪，从胰岛素的发现到一系列疗法的演变，糖尿病认知与治疗领域的持续突破为数以亿计的患者带来新生。
仅在过去25年间，就有数十款以2型糖尿病为适应症的创新疗法获批。1型糖尿病患者也在近期迎来多款创新疗法的获批。
作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中为其中一些获批与在研疗法提供赋能，助力全球合作伙伴的创新疗法来到患者身边。
长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速问世。以GLP-1多肽药物为例，药明康德旗下的WuXi TIDES已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供新一代疗法。
展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，凭借一体化、端到端CRDMO模式，持续助力合作伙伴推动新一代糖尿病药物的开发进程，造福全球患者。
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