2型糖尿病的核心病理特征之一，是胰岛β细胞功能衰退与数量减少。现有治疗手段难以逆转这一进程，患者往往面临血糖失控、并发症频发的困境。
Spexin作为一种广泛参与能量代谢与糖稳态调控的多肽激素，此前已有临床研究发现其血清水平与β细胞功能呈正相关，且糖尿病患者血清Spexin水平显著降低。然而，Spexin对β细胞的直接作用及分子机制一直未被阐明。
2025年11月8日，由复旦大学刘瑞、李益明和胡长龙，与第二军医大学附属长征医院殷浩，联合领衔的研究团队在国际知名糖尿病领域期刊Diabetologia上发表重要研究论文。
这个研究首次揭示多肽激素Spexin可通过调控钠钾ATP酶（NKA）α1亚基（ATP1A1），实现对胰岛β细胞功能与增殖的双重调控，有效改善糖尿病小鼠的血糖稳态，为2型糖尿病的β细胞靶向治疗提供了全新分子靶点与潜在药物方向。
这个研究建立了多种动物模型与细胞实验体系，系统探究Spexin对β细胞的调控作用。研究发现，在正常饮食小鼠与分离的小鼠胰岛中，Spexin处理可显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）；在胰腺部分切除小鼠模型中，Spexin能明显促进β细胞增殖，提升β细胞数量。
针对高脂饮食（HFD）诱导的胰岛素抵抗小鼠和HFD联合链脲佐菌素（STZ）构建的糖尿病小鼠模型，Spexin治疗不仅改善了小鼠的葡萄糖耐受性，还有效缓解了高血糖症状，同时伴随血清胰岛素水平升高与β细胞增殖能力增强，且对α细胞向β细胞的转化具有一定促进作用。
为明确Spexin发挥作用的分子靶点，团队通过pull-down结合质谱分析、细胞结合实验等技术，首次鉴定出胰岛β细胞膜上的钠钾ATP酶α1亚基（ATP1A1）是Spexin的特异性结合受体。
进一步机制研究表明，Spexin与ATP1A1结合后，可抑制钠钾ATP酶的离子泵活性，引发细胞膜去极化，进而促进钙内流与胰岛素囊泡释放；同时，Spexin会诱导ATP1A1发生clathrin依赖的内吞，进一步放大对β细胞电活动的调控效应。在ATP1A1编码基因杂合敲除小鼠中，Spexin对β细胞功能、增殖及血糖的改善作用显著减弱，证实ATP1A1是Spexin调控β细胞功能的关键中介。
尤为重要的是，该研究在人胰岛上验证了Spexin的作用：Spexin处理可显著提升人胰岛的葡萄糖刺激胰岛素分泌水平，并促进人胰岛β细胞增殖，上调细胞周期相关基因MKI67、CCND1的表达，为其向临床转化奠定了关键的人体实验基础。
华山医院内分泌科团队表示，Spexin作为兼具β细胞功能激活与增殖促进的双效调控因子，其作用机制区别于传统降糖药物，能够直击“β细胞功能衰退、数量减少”糖尿病的核心病理环节。
总的来说，该研究不仅阐明了Spexin调控胰岛β细胞的全新分子通路，还为糖尿病治疗提供了极具潜力的候选靶点，未来有望基于Spexin及其受体ATP1A1开发出新一代β细胞保护型降糖药物，为改善糖尿病患者的β细胞功能、延缓疾病进展带来新的希望。此项研究得到了国家重大慢病专项、国家自然科学基金等项目的资助。
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参考文献：
Jiang Y, Wu D, Ni Y, et al. Peptide hormone spexin restores beta cell function and improves glycaemic control in mice via regulation of the sodium-potassium pump. Diabetologia. Published online November 8, 2025. doi:10.1007/s00125-025-06596-z
责任编辑丨BioTalker