阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其病因尚未完全阐明。除了经典的淀粉样蛋白和Tau蛋白假说，针对疱疹病毒（HSV）家族的病毒感染假说，近年来备受关注。
支持性的流行病学证据不断涌现，例如韩国一项全国性研究发现，单纯疱疹病毒与带状疱疹感染均与更高的AD发病率相关，风险比分别达到1.38和1.41。更令人瞩目的是，几项基于大规模真实世界疫苗接种计划的研究表明，接种带状疱疹疫苗可将老年人群未来数年的新发AD风险小幅降低约1.8%至3.5%，为抗病毒干预预防AD提供了前瞻性线索。
而《美国医学会杂志》近期发表的这项随机、双盲、安慰剂对照的VALAD研究[1]，给出了一个明确而令人意外的答案。美国哥伦比亚大学的D. P. Devanand团队发现，对于伴HSV血清阳性的早期症状性AD患者，与安慰剂相比，采用每日4g剂量的抗HSV药物伐昔洛韦治疗78周，不仅未能改善认知功能，反而显著加重了认知功能的衰退。
因此，该研究结论明确指出，不推荐使用伐昔洛韦治疗此类患者。
VALAD研究于2018年1月至2022年5月期间，在美国3家记忆障碍专科门诊招募了120名受试者。入组标准严格，要求临床诊断为很可能AD或伴有AD生物标志物阳性的轻度认知障碍，同时血清HSV-1或HSV-2抗体（IgG或IgM）阳性。
受试者被随机分配至伐昔洛韦组（n=60）或安慰剂组（n=60），进行为期78周的双盲治疗。伐昔洛韦剂量逐步递增至4克/天的目标剂量，以确保在中枢神经系统达到有效的抗病毒浓度。
研究的核心发现体现在主要结局指标上。78周时，评估AD患者认知功能的量表结果显示，伐昔洛韦组的评分平均恶化10.86分，而安慰剂组平均恶化6.92分，组间差异达3.93分。这一差异不仅具有统计学意义，也超过了该量表3分的临床最小重要差值，意味着伐昔洛韦带来了具有临床意义的额外认知损害。
将性别、载脂蛋白、饮食等影响因素进行调整后，结果未发生明显改变。
为了全面评估治疗效果，研究还考察了多个维度。
根据ADCS-ADL量表的结果，研究者们发现，伐昔洛韦组在日常生活能力方面也显示出更大的功能下降趋势，不过未达到统计学显著性。
更重要的是，通过正电子发射断层扫描（PET）直接观察AD的两个核心病理特征——脑内淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结，发现在治疗78周后，两组之间的变化没有显著差异。此外，海马体积、皮质厚度等反映脑萎缩的磁共振成像指标在两组间的变化也无不同。
这些结果表明，伐昔洛韦既未能减缓临床认知衰退，也未能影响AD背后的关键病理生理过程。研究还确认了药物被有效吸收并进入脑脊液，排除了药物未到达作用部位的可能性。在安全性方面，伐昔洛韦表现出已知的安全性特征，主要不良事件为可逆的血清肌酐升高，发生率高于安慰剂组。
VALAD试验的结果是明确且负面的。它首次在严格设计的随机对照试验中证明，对于已有症状的AD患者，即便使用足以进入大脑并抑制病毒的剂量，抗HSV药物伐昔洛韦也毫无治疗益处，反而可能加速认知衰退。
本研究的阴性结果与疫苗接种研究显示的微弱保护作用形成了深刻对比。这种对比强烈指向干预时机的差异
疫苗研究针对的是尚未出现明显症状的老年人群，其保护效应可能在于预防病毒的重新激活或通过免疫机制间接减缓神经退行进程。而VALAD研究则表明，一旦患者进入症状性阶段，广泛的神经病理改变可能已形成自我维持的轨道，此时再抑制病毒为时已晚。
实际上，病毒感染假说包含两种猜测。其一，病毒在生命早期感染，作为神经退行性变的启动因素，经过数十年潜伏导致病理积累；其二，病毒在晚年重新激活，加速已出现症状的患者的认知衰退。同期JAMA社论强调，这项研究的重要性在于，它有力地反驳了后者，即“重新激活的疱疹病毒在症状性阶段仍对阿尔茨海默病进程有贡献”的这一假说[2]。
结合近期GLP-1受体激动剂向AD的挑战失败，不难看出，科学家们正在尝试一切可能性去围堵AD的进展，然而结果始终如一。除了疫苗这类防患以未然的措施，针对已发生的AD，我们还能做些什么呢？
参考文献：
[1]Devanand DP, Wisniewski T, Razlighi Q, et al. Valacyclovir Treatment of Early Symptomatic Alzheimer Disease: The VALAD Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online December 17, 2025. doi:10.1001/jama.2025.21738
[2]Knopman DS. Valacyclovir and Symptomatic Alzheimer Disease—No Evidence for Benefit. JAMA. Published online December 17, 2025. doi:10.1001/jama.2025.20795
本文作者丨张艾迪