EGFR靶向药的诞生，改变了无数肺癌患者的命运。
然而，EGFR靶向药也有自己的命运，随着使用时间的拉长，肺癌细胞会逐渐对EGFR靶向药产生耐药。
近年来，围绕肺癌对EGFR靶向药耐药的研究非常多。例如，就在今年10月份，同济大学医学院周彩存团队发现，高表达RSPH1和GSTA1的肺癌持久耐药细胞（DTP），直接可以把奥希替尼降解掉[1]。
近日，由南京医科大学附属肿瘤医院尹荣/谭婧/刘桐言领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Research上发表了一篇出人意料的研究论文[2]。
他们发现，在EGFR-TKI奥希替尼的处理下，肺癌细胞的线粒体会受损并产生线粒体活性氧，这些活性氧会诱导癌细胞与特定亚型癌症相关成纤维细胞之间形成隧道纳米管（TNTs），促进癌细胞把被奥希替尼损伤的线粒体转运到癌症相关成纤维细胞中，进而促进癌细胞进入可逆的缓慢增殖状态——持久耐药细胞（DTP）状态，避免死亡。
好消息是，用法舒地尔抑制隧道纳米管的形成，可以有效克服EGFR突变肺癌对EGFR-TKI耐药。这一发现为提升EGFR疗效，带来了新思路。
已有研究发现，肿瘤中的癌症相关成纤维细胞（CAF），参与了肺癌对EGFR-TKI的耐药；然而，CAF参与耐药的机制还有待进一步研究。
南京医科大学团队成员先发分析了未经治EGFR突变肺癌患者肿瘤样本中的CAF分型。根据转录组的不同，他们将CAF分成了5个不同的亚型，并发现其中一个RGS5/MYL9双阳性亚型，与EGFR突变肺癌对EGFR-TKI耐药和不良预后相关。
既然如此，就得看看RGS5/MYL9双阳性CAF究竟是如何帮助EGFR突变肺癌细胞的。研究人员注意到，与RGS5/MYL9双阳性CAF共培养的癌细胞在停用奥希替尼之后，再生能力显著强于与其他亚型CAF共培养的癌细胞。这提示，RGS5/MYL9双阳性CAF可能帮助癌细胞进入DTP状态，进而驱动肺癌细胞对EGFR-TKI的耐药。
后续基于EGFR突变肺癌细胞系的研究证实，与RGS5/MYL9双阳性CAF共培养，肺癌细胞表现出更高的存活率、更强的干性特征、上皮间质转化（EMT）标志物表达上调，并呈现出以缓慢增殖为主的表型。值得注意的是，上述变化依赖于细胞间的直接接触。
从转录组数据来看，与RGS5/MYL9双阳性CAF共培养的肺癌细胞，显著下调了氧化磷酸化通路，并减少了活性氧（ROS）的产生。鉴于上述变化与线粒体有关，研究人员又研究了线粒体，发现RGS5/MYL9双阳性CAF似乎能保护癌细胞免遭奥希替尼诱导的线粒体损伤。具体表现为，癌细胞线粒体ROS（mtROS）积累减少，功能失调线粒体的比例降低。同样地，这种保护作用也依赖于CAF与癌细胞的直接接触。
除了癌细胞的变化之外，研究人员还注意到一个让人意外的现象，RGS5/MYL9双阳性CAF与EGFR-TKI处理的肺癌细胞共培养之后，表现出线粒体功能障碍，例如mtROS积累增加等。这种现象意味着，癌细胞似乎通过某种方式，将EGFR-TKI对它的伤害转移给了RGS5/MYL9双阳性CAF（我隐约记得武侠小说里似乎有这种武功，但是想不起来是啥了，知道的朋友留言告知一下吧）。
基于小鼠模型的研究，在体内证实RGS5/MYL9双阳性CAF通过自身线粒体完整性的受损，减轻了EGFR-TKI引起的癌细胞线粒体损伤，并减少mtROS的产生，而且这一过程似乎促进了肿瘤内持久耐药细胞（DTP）的形成。
后续的机制研究发现，EGFR-TKI处理会导致癌细胞线粒体受损，并促进癌细胞中mtROS产生，与此同时，还会促进癌细胞分泌CCL11，招募RGS5/MYL9双阳性CAF进入肿瘤；而mtROS一方面会促进线粒体Rho-GTP酶1（Miro1）的表达，调节线粒体的运输和分布，另一方面还可以激活癌细胞的另一个Rho-GTP酶成员RhoA，促进癌细胞与RGS5/MYL9双阳性CAF之间的隧道纳米管搭建，最终完成受损线粒体的转移。如果抑制RhoA-GTP酶活性的话，就可在体外减少隧道纳米管和持久耐药细胞的形成。
在研究的最后，研究人员测试了已获批上市的Rho激酶抑制剂法舒地尔（Fasudil）的效果。研究结果显示，奥希替尼联合法舒地尔并持续使用法舒地尔，可显著减少RGS5/MYL9双阳性CAF的浸润，降低肿瘤细胞增殖，并增加肿瘤内的细胞凋亡。即使是对于已经形成微小残留病灶的癌症小鼠模型而言，联合治疗仍能缩小肿瘤并延长总生存期。
值得注意的是，对接受EGFR-TKI新辅助治疗的临床样本进行免疫组化分析发现，相较于未经治疗的样本，治疗后残余肿瘤细胞周围RGS5/MYL9双阳性CAF的浸润增加，且与残余肿瘤细胞的距离更近，提示RGS5/MYL9双阳性CAF在持久耐药细胞形成和EGFR-TKI耐药过程中发挥了积极作用。也意味着，靶向RhoA-GTP酶的药物，有望预防肿瘤对EGFR-TKI耐药，甚至延缓肿瘤的复发。
总的来说，南京医科大学附属肿瘤医院团队的这项研究成果，揭示了EGFR突变肺癌对EGFR-TKI耐药的新机制，并指出在使用奥希替尼的同时，联合使用RhoA-GTP酶抑制剂，有望阻断隧道纳米管的形成，进而预防EGFR-TKI耐药和肿瘤复发。
鉴于这个研究提及的两个药物都已经获批，期待相关临床研究能顺利开展，早日转化到临床。
参考文献：
[1].Zhang X, Wen Y, Wu F, et al. GSTA1 conferred tolerance to osimertinib and provided strategies to overcome drug-tolerant persister in EGFR-mutant lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. Published online October 9, 2025. doi:10.1016/j.jtho.2025.10.001
[2].Liu T, Huang S, Li Z, et al. Transfer of Damaged Mitochondria from Cancer Cells to Cancer-Associated Fibroblasts Promotes Tyrosine Kinase Inhibitor Tolerance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Res. Published online December 2, 2025. doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-0433
本文作者丨BioTalker