衰老过程中，是否发现某些食物不再易于消化？这可能源于肠道上皮的损伤，肠道内壁的单层细胞对包括消化在内的多项健康功能至关重要。正常情况下，整个肠道上皮大约每三到五天就会再生一次，但随着年龄增长或遭受癌症放射治疗的损伤，再生过程可能会停止或减缓，从而引发炎症，导致如肠漏综合征等疾病。
冷泉港实验室的生物学家们现已开发出一种刺激肠道细胞生长和修复的新方法：使用 CAR T细胞疗法（一种新型免疫疗法）来针对性地清除衰老细胞，这有望为改善老年患者肠道健康奠定基础。衰老细胞会在体内积累，它们停止复制但不会死亡，并与一系列年龄相关疾病（如糖尿病和痴呆）有关。在肠道中，这种积累导致肠道干细胞（ISCs）再生能力减弱，功能下降，引发“肠漏”和菌群失调。
研究人员发现，尿激酶纤溶酶原激活物受体 (uPAR) 是一种与衰老相关的表面标记物，在衰老的肠道中，uPAR阳性（uPAR+）细胞大量积累。这些积累的uPAR+细胞主要是上皮细胞，具有衰老特征，表现为缺乏增殖能力（无EdU+细胞），但却有p21表达，并且富集于DNA修复和炎症相关的基因表达程序中。值得注意的是，uPAR+肠道干细胞（ISCs）的关键干性基因（如Lgr4、Lgr5、Sox9、Olfm4和Ccnd1）的表达水平显著降低，并且形成类器官的能力也明显减弱。这些发现表明uPAR+细胞对肠道衰老具有有害影响。
研究团队将工程化的抗uPAR CAR T细胞（Anti-uPAR CAR T cells）注入到老年小鼠（18-20个月大）的肠道中进行治疗性处理。结果显示，在老年小鼠中，治疗显著改善了肠道健康：它们吸收营养的能力更强，炎症减少。具体而言，CAR T细胞的给药减少了小肠中uPAR+和SA-β-gal+细胞的数量。同时，老年小鼠的肠道上皮屏障完整性缺陷得到了显著修复，肠道渗漏（通过FITC-Dextran水平测量）显著降低。CAR T细胞治疗增加了肠道隐窝中干细胞的数量和增殖细胞（EdU+细胞）数量，并恢复了老年肠道类器官的形成能力。
此外，抗uPAR CAR T细胞还显著减轻了与衰老相关的肠道炎症和菌群失调。老年CAR T治疗小鼠的炎症响应基因表达显著减弱，促炎细胞因子和趋化因子（如IFNγ、IL6、CXCL1、CCL4）蛋白水平降低，循环肠道炎症标志物脂钙蛋白-2（lipocalin-2）水平也降低。在功能上，治疗改善了肠道粘膜免疫功能，并使老年小鼠的肠道微生物群组成显著趋向年轻动物的特征。
研究进一步探索了CAR T细胞的预防性潜力。给年轻小鼠（3个月大）单次注射CAR T细胞后，该细胞在15个月后（小鼠达到18个月大时）仍可被检测到。这种预防性治疗能显著降低衰老过程中小肠中uPAR+和SA-β-gal+细胞的百分比，并有效地预防了肠道渗透性增加、炎症和菌群失调，同时保持了肠道干细胞的活性。
研究还模拟了癌症患者在腹部或盆腔放疗后常见的肠漏综合征：经CAR T细胞治疗的小鼠从辐射损伤中恢复的速度比未接受治疗的小鼠快得多。研究结果通过骨髓移植实验和体外共培养实验表明，是靶向uPAR+上皮细胞而非免疫细胞，足以驱动肠道再生能力的改善。此外，积累的uPAR+上皮细胞能够表达MHC-II分子，摄取并呈递抗原，可能促进炎症性衰老。
这些发现表明，uPAR+上皮细胞在小鼠和人类小肠中的积累是肠道衰老及其相关功能障碍和炎症的关键驱动因素。通过单次给药CAR T细胞来清除这些细胞，无论是在治疗上还是预防上，都能显著改善肠道健康和组织再生能力。这为基于免疫细胞工程的再生医学提供了一种高效且可能具有长期效益的治疗模式。