引言
当前，免疫检查点抑制剂（ICI）的临床应用已显著改善肿瘤患者的预后，成为肿瘤治疗领域的重要里程碑，但同时也带来了以免疫激活为核心的免疫相关不良事件（irAEs）。其中，ICI 相关心血管毒性，尤其是 ICI 相关心肌炎，尽管发生率相对较低，但因其潜在致命风险、临床表现不典型，且易与其他心血管疾病混淆，已成为临床重点关注的问题。
目前，临床对 ICI 相关心血管毒性发病机制的认知仍需深化，且在毒性分级标准、基线筛查策略、治疗方案以及 ICI 再挑战的风险评估等关键环节尚缺乏统一共识，导致 ICI 相关心血管毒性多学科临床管理常面临决策困境。为填补此诊疗空白，国际心脏肿瘤学会（IC-OS）牵头并整合全球跨学科专家意见，明确了 ICI 相关心血管毒性的最新国际认知与诊疗共识，并于近期发表在 JAMA Oncology 期刊。丁香园肿瘤时间特对此进行系统梳理，旨在与各位读者一同学习交流。
ICI 治疗相关心血管毒性的风险因素多样，涵盖 ICI 相关治疗方案、肿瘤类型、自身免疫状态及患者基础体能状况等多个层面。
在治疗方案方面，ICIs 双药联合治疗或 ICI 与酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用，均会显著增加心肌炎风险；就肿瘤类型而言，黑色素瘤患者发生 ICI 相关性心肌炎的风险较大，而胸腺上皮肿瘤患者，尤其是影像学病理胸腺分级较高者，ICI 心肌炎风险更高且不良结局风险同步升高。自身免疫状态是 ICI 相关心血管不良事件发生的另一关键因素，抗乙酰胆碱受体自身抗体阳性可使 ICI 相关性心肌炎风险升高 5 倍以上，同时导致严重心脏及呼吸肌衰竭风险翻倍，进一步揭示了胸腺相关自身免疫机制在该病发病中的核心作用。此外，患者自身的基础体能状况也影响风险。高龄（≥ 75 岁）、既往存在心血管疾病史或心血管风险因素（包括冠状动脉及主动脉钙化证据）的患者，在接受 ICI 治疗期间发生心血管事件的风险均会显著增加。
基于 ICI 相关心血管毒性临床表现复杂、识别与鉴别存在挑战的临床现状，下表系统梳理了不同 ICI 相关心血管毒性的主要临床特征、诊断要点及注意事项，以供临床快速参考与评估：
注：很少可用（+）、通常可用（++）、非常可用（+++）、高度可用（++++）
2022 年欧洲心脏病学会（ESC）心脏肿瘤学指南推荐，所有患者在启动 ICI 治疗前，必须完成基线心血管评估，包括心电图（ECG）、心肌肌钙蛋白（cTn）及利钠肽（BNP/NT-proBNP）检测（I 类推荐，证据级别 B）。对于接受 ICIs 双药联合治疗、ICI 与其他心脏毒性药物联用，或具有 ICI 相关非心血管事件史、心血管疾病史的高危患者，还推荐额外完善基线超声心动图检查。
尽管早期识别心肌炎具有重要临床价值，但在 ICI 治疗期间开展常规心脏监测的成本效益尚不明确。其中，常规 cTn 筛查存在明确的误判与过度治疗风险：在普通人群中，cTn 升高提示心肌梗死的可能性约为心肌炎的 7 倍；在接受 ICI 治疗的患者中，传统心血管事件（如心肌梗死）的发生率也高于心肌炎。此外，cTn 升高还可能源于非心脏因素，例如恶性细胞克隆表达肌钙蛋白，或肿瘤直接浸润心肌等。
治疗决策：符合 ICI 相关性心肌炎诊断标准，但无临床症状且检查仅提示轻微异常的患者，归类为隐匿性或亚临床型心肌炎。一旦确诊，应首先暂停 ICI 治疗。若经多学科团队评估后认为 ICI 仍是肿瘤治疗的最佳选择，可考虑在严密监测下重启治疗。目前，继续 ICI 治疗后进展为显著或重症心肌炎的发生率尚不明确。
风险监测与升级管理：临床实践中，虽无严格标准，但无症状患者若出现左心室射血分数（LVEF）下降、新发传导异常 / 室性心律失常，或 cTn 显著升高，通常需按临床型心肌炎管理。cTn 的升高幅度是重要的风险评估指标，已纳入国际 ICI 相关心肌炎登记队列「严重 / 危及生命心肌毒性事件预测风险评分」。
支持性证据：相关研究数据为该策略提供了参考。在上述国际 ICI 相关心肌炎风险评分的前瞻性验证队列中，7 例评分 0 分的患者（仅停用 ICI）均未发生严重事件。另一项包含 28 例疑似隐匿性心肌炎患者行心内膜活检的研究中，5 例仅见轻度炎性浸润而无心肌细胞溶解证据（其 cTn 水平与 4 例活检阴性者相近），这些患者未接受皮质类固醇或其他免疫调节治疗，其中 4 例继续使用 ICI，所有患者均保持无症状且未出现心血管并发症。
治疗决策：符合诊断标准、有临床症状但无血流动力学或电生理不稳定者，需先停用 ICI 并收治入院，开展心电监护与多学科评估。确诊后需尽快启动相关免疫抑制治疗：
诱导治疗：确诊后应尽快启动大剂量皮质类固醇治疗，通常为每日 500-1000 mg 甲泼尼龙静脉滴注。
转换与减量：待 cTn 呈现持续下降趋势后，可转换为每日 1-2 mg/kg（多数中心最大剂量不超过 100 mg）的口服泼尼松。后续根据 cTn 水平及临床状况，按每周约 10 mg 的速度减量；减至每日 10 mg 时，需进一步减缓减量速度。
监测与评估：在监测 cTn 以评估治疗反应时需注意，肌钙蛋白 I（cTnI）与肌钙蛋白 T（cTnT）的动力学存在差异：两者均在早期达峰（中位时间分别为第 3 天与第 7 天），但 cTnI 恢复正常的速度显著快于 cTnT（中位时间分别为第 17 天与第 133 天）。这种差异为准确判断治疗反应及识别激素抵抗带来了挑战。
二线免疫抑制治疗：对于激素难治性病例（通常定义为在大剂量甲泼尼龙治疗下病情仍恶化或 cTn 持续升高），需考虑加用二线免疫抑制剂：
阿巴西普：作为一种细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）免疫球蛋白融合蛋白，它能结合抗原呈递细胞的 CD80/CD86 分子，从而下调 T 细胞活化。小样本非随机研究数据支持其作为逆转 ICI 相关免疫激活的首选药物之一。
芦可替尼：作为 JAK1/JAK2 抑制剂，可快速抑制 T 细胞活化，常与阿巴西普联用以增强疗效，以弥补阿巴西普起效较慢的时间差。
目前多项临床试验（如 NCT05335928、NCT05195645）正在评估二者在轻中度及重度 ICI 相关性心肌炎中的疗效。此外，临床还应避免使用英夫利西单抗，其与较高的心血管死亡率相关，尤其对于合并心力衰竭的患者。
并发症预防与长期管理：
激素减量与感染预防：对于因长期使用激素出现明显不良反应、无法完成减量或因基础疾病（如血液系统恶性肿瘤）导致免疫低下、感染风险高的患者，可联合使用吗替麦考酚酯帮助控制病情，从而使激素得以顺利减量。此外，免疫抑制治疗期间需重视感染筛查与及时处理，对于泼尼松日剂量 ≥ 20 mg 且持续超过 4 周的患者，需常规使用预防性抗生素、抗真菌药物及质子泵抑制剂。
治疗相关风险：大剂量免疫抑制治疗可能拮抗 ICI 的抗肿瘤疗效，尤其在启动 ICI 治疗后的前 2 个月内使用时需格外谨慎权衡。
强化免疫抑制治疗：对于表现为暴性心肌炎或合并肌炎、心肌炎及重症肌无力（三重 M 综合征）的患者，建议初始即采用联合免疫抑制方案：在大剂量激素基础上，加用另一种免疫调节剂，如阿巴西普、芦可替尼、抗胸腺细胞球蛋白等；此外，还可使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和 / 或血浆置换，尤其适用于伴有重症肌无力样表现的患者。
ICI 相关性心包炎及其他并发症
重度或合并心肌炎 / 心包积液者：对于合并心肌受累、中至大量心包积液或存在心脏压塞风险的患者，应停用 ICI，并启动皮质类固醇治疗（可联用秋水仙碱），常规疗程为 3-5 天。待临床症状改善后，需依据症状及 C 反应蛋白（CRP）水平缓慢减停激素。此方案基于其由活化 T 细胞驱动的发病机制。难治性病例可考虑使用白细胞介素 -1（IL-1）拮抗剂（如阿那白滞素、利纳西普）。
无并发症的轻中度心包炎：如无心肌受累、血流动力学稳定且心包积液量少，可在继续 ICI 治疗的同时，联合使用大剂量非甾体抗炎药（如阿司匹林 750-1000 mg/ 次，每 8 小时 1 次；或布洛芬 600 mg/ 次，每 8 小时 1 次，持续 1-2 周）及秋水仙碱（0.6 mg/ 次，每日 2 次，持续 3 个月）。在服用秋水仙碱的基础上，可考虑进行 ICI 再挑战。
急性冠脉综合征（ACS）与心肌病：应遵循心脏病学标准指南进行治疗，同时必须纳入多学科团队意见进行综合管理。
应激性心肌病（Takotsubo 综合征）：患者在心功能恢复后重启 ICI 治疗，通常预后良好，这与接受其他癌症治疗的同类患者的临床观察结果一致。
当前，对于任何类型的严重 irAE 以及 ≥ 2 级的 ICI 相关性心肌炎病例，临床均建议永久停用 ICI。然而在临床实践中，部分患者可能因缺乏有效替代疗法而需考虑 ICI 再挑战。
目前关于再挑战后 irAE（包括心肌炎）复发风险的数据仍十分有限。来自 Vigibase 数据库的回顾性分析显示，在 452 例曾发生任意类型 irAE 的患者中，再挑战后 25%-33% 出现了相同 irAE 的复发。在心肌炎特定数据中，1082 例患者中，有 16 例曾患非致死性心肌炎患者接受了 ICI 再挑战，其中 6 例（38%）出现了 ICI 再挑战后的 irAE 复发。
ICI 再挑战的决策前提与策略：
必要条件：仅在心肌炎已完全临床缓解、免疫抑制治疗剂量降至最低（理想情况下口服泼尼松等效剂量＜10 mg/ 日）、且存在继续使用 ICI 的明确临床必要性（如无替代治疗方案）时，方可考虑再挑战。
决策流程：必须通过医患共同决策，充分讨论潜在风险与生存获益。
风险缓解：考虑再挑战时应制定严密的风险监测与缓解策略。目前研究人员正在探索采用低剂量泼尼松等预防性免疫抑制方案，以降低新发或复发性 irAE 的风险。
综上所述，ICI 在改善癌症治疗格局的同时，其引发的心血管毒性，尤其是心肌炎，因潜在致命风险成为临床管理的核心挑战。该毒性风险与治疗方案、特定肿瘤类型、自身免疫状态及患者基础心血管疾病等多因素相关。其管理关键在于早期识别与分层干预。
ICI 相关心血管毒性诊断应遵循 IC-OS 共识，依赖心脏生物标志物、ECG、心脏超声及 CMR 等综合评估，进行分级治疗决策。总体而言，ICI 相关心血管毒性的管理高度依赖肿瘤科与心内科等多学科协作，贯穿于基线筛查、治疗中监测、毒性分级干预以及停药后能否再挑战的全程化决策中，临床医生始终需在抗癌疗效与心脏安全性之间审慎权衡。
[1] Herrmann J, Barac A, Carver J, Cheng RK, Daniele A, Dent S, Deych E, Lee DH, Lenihan D, Leong DP, Liu J, Lopez-Fernandez T, Lyon AR, Fradley M, Macedo AVS, Mooradian MJ, Nohria A, Porter C, Rassaf T, Suero-Abreu G, Sverdlov AL, Thavendiranathan P, Neilan TG, Mitchell JD. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiovascular Toxic Effects: International Cardio-Oncology Society Position Statement. JAMA Oncol. 2025 Nov 13. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4543.