从真实世界研究看 NSCLC 中 MET 异常的发生和诊疗情况

间质-上皮转化因子（MET）原癌基因编码肝细胞生长因子（HGF）受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤的肿瘤发生、侵袭和转移中发挥着关键调控作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，MET 异常主要表现为 MET 14 号外显子（METex14）跳跃突变、MET 基因扩增和 MET 蛋白过表达等分子特征，这些变异已成为重要的治疗靶点^[1]。2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发布的 METRIX 全球研究^[2]和中国台湾 TCOG T1521 注册研究^[3]两项真实世界研究数据，为 NSCLC 中 MET 异常的流行病学特征、诊断调整、治疗现状提供了全面解析。本文将对相关研究结果进行深入剖析分析，探讨当前临床实践中的机遇与挑战。

NSCLC 中 MET 异常的发生率因异常类型、人群特征、组织学亚型及检测方法而异，显示出一定异质性。

METex14 跳跃突变在 NSCLC 中约占 3% ~ 4%^[1]，传统观点认为该变异多见于高龄（> 70 岁）、女性及肺腺癌患者^[1,4]。但 TCOG T1521 研究的数据颠覆了这一认识。该研究发现，在不吸烟/轻度吸烟的肺鳞癌患者中，METex14 跳跃突变检出率高达 29.4% ^[3]，显著高于既往报告。值得注意的是，携带 METex14 跳跃突变的鳞癌和非鳞癌 NSCLC 患者具有相似的共突变模式（如 TP53 等）^[3]，提示其生物学行为可能相似。此外，肺肉瘤样癌（PSC）中 METex14 跳跃突变发生率尤为突出，可高达 22%^[1]。

MET 基因扩增作为原发驱动基因相对少见，发生率不足 5%，但在表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药患者中检出率显著升高（10%~25%），成为重要的耐药机制之一^[1]。TCOG T1521 研究研究通过二代测序（NGS）技术证实，在 EGFR 突变队列中，93.3% 的 MET 异常表现为基因扩增^[3]，凸显其在耐药机制中的主导地位。

图 1 MET 异常在不同人群中的变化^[3]

MET 蛋白过表达在 NSCLC 中较为普遍^[1,2]。METRIX 研究^[2]通过免疫组织化学（IHC）检测了全球 11 个国家 476 例局部晚期/转移性非鳞 NSCLC 患者，结果显示，35.1%（167/476）患者存在 MET 蛋白过表达（≥ 25% 肿瘤细胞 3+ 染色），22.3%（106/476）患者为高度 MET 蛋白过表达（≥ 50% 肿瘤细胞 3+ 染色）。进一步分析显示，MET 蛋白过表达具有以下特征^[2]：与年龄、性别、地域（亚洲 35%、欧洲 25%、北美 19%、拉美 20%）、吸烟史均无显著相关性；与 PD-L1 表达呈强正相关（PD-L1 ≥ 50% 的患者中，过表达率高达 57.7%）；在伴随 MET 基因变异（如 MET 基因扩增 /ex14 跳跃突变）的患者中过表达率更高，但两者并非完全重叠，提示蛋白过表达不能准确预测基因变异状态。

精准诊断是 MET 靶向治疗的前提，但当前临床实践面临多重挑战：

MET 异常检测涉及 IHC（蛋白过表达）、荧光原位杂交（FISH）（基因扩增）和 NGS（点突变/扩增检查）等多种技术平台。然而，组织样本获取困难、检测时效性和经济因素常检查不充分^[5]。部分初诊基因检测 Panel 可能未包含 METex14 跳跃突变或扩增检测项目，造成漏诊。对于 EGFR-TKI 耐药患者，若未及时进行包含 MET 扩增的二次分子分析，将延误耐药识别和治疗调整^[3]。基于此，《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2025 版）》明确推荐对 EGFR-TKI 耐药患者进行二次活检和 MET 扩增检测^[5]。

IHC 作为蛋白表达检测工具，因缺乏统一的阳性阈值和评分标准（如 2+/ 3+ 或 H-score > 200）^[1]，导致结果可比性受限。METRIX 研究采用 ≥ 25% 3+ 细胞作为过表达标准^[2]。研究表明，经标准化培训后，实验室间一致性可达 83%（Kappa 0.65）^[2]，但实际应用中仍存在变异。此外，抗体选择（如 SP44）可能影响结果判读^[1]。

FISH 作为扩增检测「金标准」^{[1, 5]}，其阈值设定（MET：CEP7 ≥ 1.8 或 ≥ 2.2，或基因拷贝数（GCN）≥ 5 ）在不同研究中存在差异。并且，以 GCN ≥ 5 为标准判定 MET 扩增时，存在无法区分多体性和局灶性扩增的不足^[1]。

NGS 在基因变异检测中具有重要价值，但 DNA-NGS 可能因覆盖不足而漏检 METex14 跳跃突变，而 RNA-NGS 虽能直接检测异常转录本，但受限于 RNA 质量^[1]。液体活检[如循环肿瘤 DNA（ctDNA）]在 METex14 跳跃突变检测中展现出临床价值^[1]，但对基因扩增检测可能灵敏度有限，阴性结果不能排除变异。ctDNA 在组织样本不足时可作为组织检测的重要补充^[5]。

「鳞癌无需检测 MET」等传统观念导致潜在可治患者漏检。最新 NSCLC 临床指南已推荐对不吸烟、小标本或混合型鳞癌患者进行 EGFR、METex14 跳跃突变等驱动基因检测^[5]。

尽管 MET 靶向治疗取得显著进展，但真实世界实践仍存在诸多挑战。

多项 MET-TKI 临床试验显示，对于晚期 METex14 跳跃突变的 NSCLC 患者，MET-TKI 治疗组客观缓解率（ORR）约 40% ~ 60%，中位无进展生存期（mPFS）约 12 个月，均显著优于传统化疗^[1]。基于此，多款高选择性 MET-TKI（如赛沃替尼、特泊替尼等）已在全球多地获批^[1]。

对于 EGFR 基因突变伴随 MET 基因扩增的 NSCLC 患者来说，多种 EGFR-TKI + MET-TKI 联合方案正在积极探索中^[1]。其中，赛沃替尼 + 奥希替尼联合方案已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 基因突变伴随 MET 基因扩增的局部晚期/转移性 NSCLC 患者^[6]。

此外，抗体药物偶联物（ADC）Telisotuzumab Vedotin（Teliso-V）在高 MET 蛋白过表达患者中 ORR 达 34.6%，已于 2025 年获美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，标志着蛋白过表达成为可操作靶点^[1]。双特异性抗体在 EGFR 突变伴 MET 异常的 NSCLC 患者中也显示协同效应^[1]。

TCOG T1521 研究显示，在可靶向 MET 变异（主要为 METex14 跳跃突变）且无 EGFR 突变的患者中，仅 53.8% 接受了 MET-TKI 治疗，一线使用率更低（仅19%）^[3]。这种治疗延迟可能影响生存获益的显现：METex14 跳跃突变组和 MET 基因扩增组的中位 OS 分别为 13.47 个月和 7.27 个月（p = 0.18），鳞癌与非鳞癌 METex14 跳跃突变患者的 OS 亦无显著差异（13.47 个月vs. 11.70 个月，p = 0.82）^[3]。METRIX 研究^[2]中，MET 蛋白过表达组中位 OS（40.1 个月）略低于阴性组（45.6 个月），但需考虑混杂因素。

高龄、体力状况评分（PS 评分）≥ 2、脑转移患者在接受 MET-TKI 治疗时面临证据不足的困境。对于驱动基因阳性且 PS 评分 ≥ 2的患者，目前尚缺乏明确治疗推荐^[5]。此外，药物可及性、多种耐药机制（如 MET 蛋白自身变异）、不良反应管理等问题也制约着临床实践^[1]。