循环肿瘤DNA甲基化分析赋能肝癌精准管理：实现术前高危分层与微小残留病灶的动态监测
医学界
2025-11-29 18:15
发布于上海
医学界官方账号
ctDNA甲基化分析赋能肝细胞癌精准管理，揭示术前高危分层与微小残留病灶动态监测的新路径。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球主要的癌症负担之一，每年新发病例约90万，是导致癌症相关死亡的第四大原因
[1]
。在临床治疗中，尽管根治性切除术是早期HCC的首选治疗，但超过50%的患者在五年内会经历肿瘤复发，所以对HCC患者进行准确的术前风险分层和微小残留病灶（MRD）检测是指导早期干预和个性化辅助治疗的关键策略。利用循环肿瘤DNA（ctDNA）甲基化生物标志物已在结直肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤中显示出极高的检测灵敏度，并为血液基的癌症分层和MRD检测提供了可行性
[2]
。因此，如何利用基于ctDNA甲基化的全面分析来识别出术后极可能复发或能从辅助治疗中获益的特定HCC亚群，并阐明其独特的分子预后图谱，已成为该领域实现精准治疗亟待解决的关键问题。
近期在ESMO大会上公布一项研究（1472P），深入分析了HCC中ctDNA甲基化生物标志物的临床应用和预后分层价值
[3]
。该研究旨在系统性地评估一个关键问题：是否存在一个MRD阳性亚群，其独特的甲基化特征是否能为个性化辅助治疗和预后监测提供潜在的指导机会。本文特此对该研究的核心发现进行提炼与解读，以飨读者。
研究设计
本研究是一项前瞻性、以队列为基础的临床研究，旨在系统性地评估ctDNA甲基化分析在HCC患者术前风险分层和MRD动态监测中的临床价值。研究共纳入174例接受根治性切除的HCC患者样本。该研究的核心方法包括：使用GutSeer检测（一种靶向DNA甲基化测序方法）对患者的肿瘤组织、癌旁组织和连续采样的血浆样本（术前、术后一个月及随访期）进行全面的分子谱分析。研究的核心在于构建并应用了两个模型：基于术前（T0）血样数据的肿瘤-Naïve模型用于术前风险分层，以及通过检测个性化甲基化单倍型、用于MRD动态监测的肿瘤-知情模型（TORNADO）。研究的核心发现是通过比较MRD阴性（低风险）与MRD阳性（高风险）两组患者的RFS，证实了TORNADO模型在MRD监测中具有极高的NPV，能够有力地指导HCC围手术期的临床决策。
图1 研究设计及关键定义
研究结果
该研究首先评估了基于血液的DNA甲基化分析在HCC术前风险分层中的有效性。通过肿瘤-Naïve模型进行分析，结果显示，在总共174例HCC患者中，该模型识别出46例低风险患者，其中仅有2例在随访期内复发。这对应于极高的NPV，达到95.65%。在Kaplan-Meier曲线分析中，Naïve模型鉴定的MRD阳性组的复发风险显著高于MRD阴性组，风险比（HR）为9.07(95% CI: 2.20–37.43)，
图2 MRD阳性组和MRD阴性组的复发风险
在术后一个月（POM1）时，研究利用肿瘤-知情TORNADO模型进行MRD检测。结果显示，TORNADO模型将72例患者分类为低风险，其中仅有1例患者复发，对应的NPV达到了98.61%。Kaplan-Meier分析进一步证实了TORNADO模型在POM1的强大预后能力，MRD阳性组的复发风险极高，HR达到41.34(95% CI: 5.69–300.34)，差异具有显著统计学意义(P<0.01)。在长期随访期，持续MRD阴性的患者未检测到复发，NPV达到了100%。
表1 采用Cox回归模型进行的单变量与多变量分析
研究还对接受经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗的POM1 MRD阳性患者进行了清除分析。分析结果表明，那些实现MRD清除（即治疗后MRD转阴）的患者比未实现MRD清除的患者具有更低的复发风险。这表明MRD状态不仅是预后指标，还可以作为评估辅助治疗或补救治疗疗效的实时生物标志物
图3 MRD阳性患者治疗的清除率分析及MRD清除率患者的游道图（绿色线条）
总结
本研究通过对HCC患者队列的前瞻性分析，有效评估了基于血液的DNA甲基化分析在指导围手术期临床决策中的重大价值。研究清晰地揭示了，利用GutSeer®检测平台可以对HCC患者的术前复发风险进行精准分层。更重要的是，该研究证实了TORNADO在MRD动态监测中的极高预后能力。这一分型策略能超越传统的血清学标志物，以更高的灵敏度和阴性预测值筛选出术后无复发风险的潜在低危人群。这为开展针对HCC的辅助治疗策略提供了强有力的分子依据，并允许通过MRD清除分析对治疗效果进行实时评估。尽管本研究是一项中期结果的报道，但其连续的血液取样和详实的分子刻画具有重要价值。随着对ctDNA甲基化特征理解的加深，这种基于液体活检的分子分型有望被纳入未来的HCC临床指南，以更精准地指导患者的个体化治疗。