低碱性磷酸酶症（HPP），是一种以骨骼矿化障碍及牙齿脱落、体内碱性磷酸酶（ALP）水平反常性减低为特征的罕见单基因遗传性疾病[1]，2018年被我国《第一批罕见病目录》收录其中，因其患病率低、临床表现异质性强，临床误诊误治现象较为普遍。为提升临床医务人员对该病的认知与诊疗水平，本文特别邀请北京协和医院内分泌科夏维波教授，从疾病本质、筛查诊断、鉴别要点及治疗进展等方面进行系统梳理与解读。
一、疾病本质与临床特征：罕见性与全年龄、多系统受累并存
夏维波教授强调，HPP被界定为罕见病主要基于两大关键因素：其一，客观患病率极低，全球预测患病率约为17.6/100,000[2]，不同地区存在差异，加拿大等地区报道患病率相对较高，而我国目前尚无明确流行病学数据；其二，临床表现高度异质性，症状跨越多系统，易与佝偻病、骨质疏松症等常见疾病混淆，导致大量患者延误诊治，进一步凸显其“罕见”带来的诊疗挑战。
从本质上讲，HPP是编码组织非特异性碱性磷酸酶的ALPL基因发生致病性突变。夏维波教授指出，目前已发现400余种ALPL基因突变类型，呈常染色体显性或隐性遗传模式——隐性遗传患者病情通常更重、发病更早，显性遗传患者因仅单链基因突变，症状相对轻微。基因突变导致体内ALP活性显著下降，使其底物（无机焦磷酸盐、磷酸吡哆醛等）异常蓄积，进而引起骨矿化障碍，并导致多个器官受累[3]。
HPP发病贯穿全生命周期，根据起病年龄和临床表现可分为五大类，疾病负担随年龄增长逐渐加重[1,4]：
围产期型：出生前后即出现严重骨矿化减少，多为致死型；
婴儿型（<6个月）：以纳差、衰弱、颅缝早闭、骨骼矿化减少、呼吸功能异常为主要表现；
儿童型（6月~18岁）：核心症状包括乳牙过早脱落、矮身材、佝偻病表现、骨痛及反复骨折；
成人型（>18岁）：常见牙齿异常或骨软化症、反复骨折、骨骼关节疼痛、肌无力，易与普通骨质疏松症混淆；
牙型：表现为牙齿早脱或严重龋齿。
夏维波教授特别提醒，HPP患者常出现周身疼痛、肌肉无力、活动受限等症状，严重影响健康相关生命质量[5]，且因疾病认知不足，误诊误治进一步加重患者及家庭的医疗负担。
二、筛查与诊断：
以“低ALP”为核心线索
“HPP的临床表现较为复杂，似乎让我们很为难，但事实上来讲，这一类疾病的筛查并不难。”夏维波教授指出，其关键在于重视临床常规生化检查中的ALP指标。临床工作中，只要在肝功能或大生化检测中发现ALP水平降低，就应警惕HPP的可能。但需注意，ALP降低并非HPP特有，需排除肝功能异常、双磷酸盐或地舒单抗等骨转换抑制药物的影响，结合患者病史及其他临床表现综合判断。
关于HPP的诊断，国际上普遍采用“2个主要标准，或1个主要标准和2个次要标准”的组合模式[6]：
成人诊断：主要标准包括ALPL基因致病性/可能致病性突变、ALP底物（无机焦磷酸盐/磷酸吡哆醛等）升高、非典型股骨骨折、复发性跖骨骨折；次要标准包括骨折愈合不良、慢性肌肉骨骼疼痛、早期无创性牙齿脱落、软骨钙质沉着、肾钙质沉着。
儿童诊断：主要标准为ALPL基因致病性/可能致病性突变、ALP底物升高、乳牙过早脱落、X线提示佝偻病表现；次要标准包括身材矮小/生长缓慢、运动发育里程碑延迟、颅缝早闭、肾钙质沉着、维生素B6反应性癫痫发作。
夏维波教授补充，基因检测可辅助分子诊断，但非必需，核心诊断依据仍是“ALP特异性降低”（需根据年龄和性别校正参考范围）。
此外，夏维波教授表示，HPP误诊风险较高，需重点与营养性佝偻病、骨软化症、骨质疏松症等鉴别，通过对比ALP水平、钙磷代谢指标及特异性症状可有效区分。
三、治疗策略：
早诊早治与精准干预结合
夏维波教授提出，HPP治疗需遵循“早诊早治、精准干预、综合管理”三大原则，核心目标是改善骨骼矿化障碍、缓解临床症状、减少多系统并发症、恢复运动及日常生活能力，最终降低长期致残率和死亡率。治疗需根据患者发病年龄、分型及病情严重程度，制定个体化方案，实现分型管理与全程干预。
长久以来，HPP的治疗以对症支持为主，比如骨折后进行髓内固定手术，重症婴幼儿出现胸廓畸形、呼吸衰竭时给予机械辅助通气等；而传统使用的钙剂或维生素D，可能诱发高钙血症、高尿钙等并发症，治疗效果有限，无法从根本上阻止疾病进展。
酶替代治疗的出现或能改变这一局面。夏维波教授指出，该疗法通过补充患者体内缺乏的ALP，直接分解蓄积的底物，恢复正常骨矿化过程，是针对病因的靶向治疗。当前，新一代酶替代疗法临床试验正在进行中，期待该治疗方法能够改变我国HPP患者“无药可治”的困境。
四、总结
HPP作为一种累及多系统的罕见遗传性疾病，“低ALP”是其核心诊断线索，临床医务人员需提高对该指标的警惕性，结合分型特点与鉴别诊断要点减少误诊误治。酶替代疗法作为特异性治疗手段，有望为患者带来更多治疗希望。