我们知道，乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌通常被视为“冷肿瘤”，其特征是肿瘤微环境会呈现免疫抑制状态，即肿瘤内免疫细胞浸润不足及CD8阳性T细胞激活有限。这种状态极大地限制了免疫检查点抑制剂等免疫疗法的疗效。
既往有研究显示，肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）表达下调或功能障碍，是导致CD8阳性T细胞无法识别肿瘤，让肿瘤微环境呈现免疫抑制状态的一个主要原因。因此，近年来，探究并找到能调控MHC-I表达水平的因子，就变得十分重要。
基于此，近期，吉林大学第一医院杜烨/宋东团队就发表了一项重要研究成果，他们找到了一个能调控乳腺癌细胞表面MHC-I表达的关键因子，四跨膜蛋白13（TSPAN13）。
具体来说，研究人员先是发现，在所有乳腺癌亚型中，TSPAN13的表达均与CD8阳性T细胞浸润呈显著负相关，而在更具侵袭性的HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌亚型中，高水平TSPAN13与患者较差预后密切相关。
随后，在机制上，研究人员发现，TSPAN13能通过与MHC-I相互作用，并招募E3泛素连接酶STUB1，从而促进MHC-I的泛素化修饰，并经内体溶酶体途径进行降解，最终显著降低了肿瘤细胞表面MHC-I的表达水平，削弱了肿瘤抗原呈递能力，帮助肿瘤细胞逃避CD8阳性T细胞的识别与攻击。更重要的是，通过构建乳腺癌小鼠模型，研究人员发现，联合TSPAN13的敲除可显著增加肿瘤对PD-L1抑制剂治疗的敏感性。
研究发表在Cancer Research上[1]。
为了找到能调控MHC-I表达水平，并影响CD8阳性T细胞活化程度的关键因子，研究人员分析了乳腺癌患者的TCGA和GSE21653数据库，然后根据肿瘤内CD8阳性T细胞的活化程度进行分组，再利用差异表达基因分析，最终筛选出了3个抑制CD8阳性T细胞活性的基因，STC2、TSPAN13和ESR1，其中STC2和ESR1已有研究报道过其抑制CD8阳性T细胞活性的相关机制，因此，本研究主要关注了TSPAN13。
接下来，进一步的分析显示，在所有乳腺癌亚型中，TSPAN13的表达均与CD8阳性T细胞浸润呈显著负相关，而在更具侵袭性的HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌亚型中，高水平TSPAN13与患者较差预后密切相关。而随后的细胞功能实验也证实，敲低TSPAN13能抑制乳腺癌小鼠肿瘤生长，且这种抗肿瘤效应依赖于CD8阳性T细胞的存在。这表明，TSPAN13是调控乳腺癌免疫微环境的关键分子。
在确认TSPAN13影响乳腺癌免疫后，根据体内外实验，以及流式细胞术检测结果，研究人员发现，TSPAN13的表达与MHC-I水平呈显著负相关，敲低TSPAN13会增加乳腺癌细胞表面MHC-I的表达，过表达则相反。这些结果提示，TSPAN13可能通过降低MHC-I的表达水平来削弱抗原呈递能力。
随后，通过使用H-2Kb-SIINFEKL抗体阻断MHC-I抗原呈递，研究人员证实，TSPAN13对CD8阳性T细胞活性的影响依赖MHC-I通路。
机制上，研究人员发现，TSPAN13能通过与MHC-I相互作用，并招募E3泛素连接酶STUB1，从而促进MHC-I的泛素化修饰，并经内体溶酶体途径进行降解，最终显著降低了肿瘤细胞表面MHC-I的表达水平，削弱了肿瘤抗原呈递能力，帮助肿瘤细胞逃避CD8阳性T细胞的识别与攻击。
最后，为了验证TSPAN13的潜在临床价值，研究人员构建了乳腺癌小鼠模型，结果发现，与单独使用PD-L1抑制剂相比，联合敲除TSPAN13可显著增加肿瘤对PD-L1抑制剂治疗的敏感性，表现为联合治疗能显著抑制小鼠肿瘤生长、延长小鼠生存期，并大幅提高肿瘤内CD8阳性T细胞的浸润程度，提高其抗肿瘤免疫反应。
总之，本研究揭示，TSPAN13是调控MHC-I表达，影响肿瘤抗原呈递，并抑制CD8阳性T细胞活化的一个关键因子。未来，开发基于TSPAN13的靶向治疗策略可能是让乳腺癌从“冷”肿瘤转向“热”肿瘤的有效策略。
参考文献：
[1]Yin S,Liu Y,Guan X,et al.Tetraspanin 13 Enhances Immune Evasion in Breast Cancer by Promoting MHC-I Degradation.Cancer Res.Published online November 11,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-25-1223
本文作者丨张金旭