衰老是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素之一，衰老相关的神经病理改变也是AD发病的潜在机制。同时针对衰老和AD的治疗策略，显然具有很大的发展潜力。
为了找到这样的药物，《科学·进展》杂志近期发表了一篇论文，研究者们开发了一种AI引导的药物筛选策略PTD-DEP，鉴定出褪黑素（MLT）具有抗衰和抗AD的双重潜力。
研究者还通过蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）对背后机制进行了拆解，确定组蛋白乙酰转移酶p300是褪黑素的作用靶点。研究通讯作者为中国药科大学王广基/李昔诺，诺丁汉大学Zhu Zheying。
褪黑素是一种临床常用于治疗睡眠障碍的激素。睡眠障碍是衰老和AD之间的重要病理桥梁，失眠会影响神经元活动，增加β淀粉样蛋白（Aβ）的产生和聚集，同时抑制淋巴清除，加速病理积累。睡眠障碍导致的节律紊乱也会促进氧化应激，推进神经退行。由此来看，褪黑素作为AD和衰老的双重药物确实有一定道理。
不过AI框架倒不是从这个角度切入的。PTS-DEP全称通路与转录组驱动药物疗效预测因子，结合多组学网络分析和深度学习，实现药物候选多靶点的定量预测，以完成治疗潜力评估。
应用这一套方法，研究者在92种抗失眠药物中进行了筛选，最终确定褪黑素具有不错的抗AD和抗衰潜力。
研究者分析了161个个体的临床血清样本，确定褪黑素水平与年龄之间存在显著的负相关，可以认为褪黑素水平降低可能是衰老及神经退行性疾病易感性的关键风险因素或标志物。
研究者在APP/PS1小鼠中进行了实验，6月龄小鼠补充褪黑素可显著改善原有的空间认知障碍等行为指标。组织分析结果显示，褪黑素可显著减少小鼠脑组织中的Aβ核心和神经炎症，小鼠突触密度和蛋白水平显著上调，突触可塑性标志物增加，说明褪黑素可调节突触功能。
另一方面，对间充质干细胞的实验结果显示，褪黑素治疗显著减少了衰老间充质干细胞的衰老分泌表型、线粒体功能障碍和细胞周期停滞等表现，对氧化应激、线粒体功能、DNA损伤、细胞周期等衰老相关通路都有显著影响。
研究者通过PROTAC对褪黑素下游靶点进行了探索，确定组蛋白乙酰转移酶p300为褪黑素的靶点。机制上，褪黑素激活p300/SP1复合体，形成超级增强子，使BMAL1转录上调。
BMAL1是昼夜节律的关键调节因子，其失调已经成为AD的病理标志之一。褪黑素可重新激活BMAL1转录，恢复昼夜节律反馈回路，从而发挥对AD和衰老的多重治疗作用。
研究者准备进一步开发PTD-DEP系统的潜力，将患者异质性也纳入其中，实现对特定病生理环境下特定剂量药物的疗效预测。
参考资料：
[1]Yuan Sun et al. ,AI-driven discovery of dual antiaging and anti-AD therapeutics via PROTAC target deconvolution of a super-enhancer–regulated axis.Sci. Adv.11,eadz9283(2025).DOI:10.1126/sciadv.adz9283
本文作者丨代丝雨