编者按：前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。近年来，一系列创新疗法的获批，深刻变革了这一疾病的治疗格局。面对临床上目前尚未满足的治疗需求和挑战，当下还有数百项新药管线正在临床研究中探索治疗前列腺癌的潜力。作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴和重要贡献者，药明康德在过去25年发展历程中，很荣幸见证了多款前列腺癌创新疗法从实验室到临床的突破历程，更通过提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，助力全球合作伙伴加速包括前列腺癌在内的各类癌症创新疗法的研发进程、造福病患。
前列腺癌是男性中最常见的癌症之一。随着诊疗手段的进步、人口老龄化趋势等，前列腺癌发病率还在大幅增加。
值得欣慰的是，过去几十年里，前列腺癌的诊疗也在“突飞猛进”。去势治疗、靶向疗法、免疫疗法以及放射性配体药物等一系列创新疗法的问世深刻变革了这一疾病的治疗格局。1960年代，即便在欧美发达国家，50-60%的前列腺癌确诊患者生存时间不超过5年。如今，90%以上的前列腺癌患者可以实现长期生存。
今天这篇文章将回望前列腺癌创新疗法的发展历程，向那些拯救无数患者的英雄们致敬。
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诺奖级发现打破前列腺癌治疗僵局
医学界对前列腺癌的探索始于二十世纪初。1904年，泌尿科先驱Hugh Hampton Young博士完成了全球首例前列腺根治性切除术。这一术式至今仍是早期前列腺癌的关键治疗方式。与此同时，放疗研究热潮兴起，并应用于前列腺癌治疗。
由于早期放疗技术尚不成熟，操作过程给患者带来巨大痛苦，难以广泛应用；而手术对已发生转移的晚期患者效果也十分有限。在二十世纪中期，一名70岁出头、已出现骨或软组织转移的前列腺癌患者，往往等于被宣判死刑，生存期通常仅有1~2年。
1940至1941年间，芝加哥大学医学院Charles Brenton Huggins医生与两名学生连续发表三篇论文，指出通过睾丸切除术或雌激素治疗以抑制雄激素活性，可使许多转移性前列腺癌患者的肿瘤缩小。
Huggins的发现开启了前列腺癌治疗的新纪元——去势治疗。由于超过80%的前列腺癌依赖雄激素，去势治疗能缓解绝大多数患者的病情。这一贡献使Huggins荣获1966年诺贝尔生理学或医学奖。值得一提的是，他提出的口服雌激素药物去势疗法也是第一个有效的全身性癌症治疗方法。直至今日，去势疗法仍是前列腺癌最普遍且有效的治疗手段之一。
LHRH激动剂与拮抗剂
口服雌激素与睾丸切除术开启了前列腺癌治疗的全新时代，但这些去势手段的局限性很快显现：口服雌激素在降低血清睾酮的同时，会引发显著的心血管毒性并增加血栓风险；此外，单纯消除雄激素仍不足以治愈晚期前列腺癌。
医学界亟需更安全有效的去势疗法，而这一需求最终催生了另一项诺奖级的突破。
1971年，美国科学家Andrew Schally博士历时艰苦实验，从16万头猪的下丘脑中成功分离出800微克名为“促黄体生成素释放激素（LHRH）”的激素。该激素可刺激脑垂体释放黄体生成素（LH），进而激活睾丸合成雄激素睾酮。
有趣的是，Schally博士发现，虽然LHRH激动剂在初期会引起血清睾酮短暂升高，但长期使用却能抑制垂体LHRH受体功能，最终使血清睾酮降至去势手术相当的水平。基于这一发现，他将LHRH激动剂用于前列腺癌患者的治疗，并观察到患者癌症相关骨痛得到显著缓解。
这一重大成果使沙利博士于1977年荣获诺贝尔生理学或医学奖。1985年，FDA批准了第一个用于治疗晚期前列腺癌的LHRH激动剂Lupron（leuprolide，亮丙瑞林）。随后，Zoladex（goserelin，戈舍瑞林）和Trelstar（triptorelin acetate，醋酸曲普瑞林）相继上市。这类药物能使70–80%患者的肿瘤得到有效抑制，且避免了口服雌激素的心血管与血栓风险，至今仍是去势治疗的首选方案之一。
然而，LHRH激动剂也存在缺点：正如沙利博士最初所观察到的，用药初期睾酮的短暂升高可能导致部分患者病情恶化。为此，科研人员转向研发LHRH拮抗剂。
2008年，皮下注射型LHRH拮抗剂Firmagon（degarelix，地加瑞克）获批上市，它能快速降低血清睾酮，避免治疗初期因睾酮升高带来的癌症恶化风险。2020年，全球首个口服LHRH拮抗剂Orgovyx（relugolix，瑞卢戈利）问世，为患者提供了更为便捷的治疗选择。
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抗雄激素药物开辟全新方向
在沙利博士研究LHRH的同一时期，上世纪60年代末，科学家成功发现了雄激素受体，这为去势治疗开辟了全新方向。由于LHRH激动剂和拮抗剂常伴随影响性功能、引发潮热等副作用，研究人员将目光转向靶向雄激素受体本身的抗雄激素药物（即雄激素受体拮抗剂），期望能避免上述问题。不久，首个甾体类抗雄激素——环丙孕酮（cyproterone）问世。
科学界对这款抗雄激素寄予厚望，但很快发现其能够透过血脑屏障，不仅作用于前列腺癌细胞上的雄激素受体，还会与下丘脑和垂体中的受体结合，阻断雄激素合成的负反馈调节，最终反而导致血清睾酮水平上升，无法实现去势治疗效果。
为克服这一局限，研究人员尝试在其分子中引入乙酸酯基团，合成了Androcur（cyproterone acetate，醋酸环丙孕酮）。该药物既保留了对前列腺癌细胞的雄激素拮抗作用，又可作为孕激素激动剂作用于垂体孕激素受体，从而间接降低血清睾酮。凭借这一双重机制，其疗效与口服雌激素大致相当，并于1973年在欧洲获批上市。
然而，Androcur仍存在局限性，尤其是其对雄激素分泌的影响会导致性欲减退和性功能障碍。因此，行业开始转向研发非甾体类抗雄激素，以期减少此类副作用。
Eulexin（flutamide，氟他胺）成为首个进入临床试验的非甾体类抗雄激素，于1989年获美国FDA批准用于前列腺癌治疗。随后在90年代，Casodex（bicalutamide，比卡鲁胺）、Nilandron（nilutamide，尼鲁米特）也相继获批，共同构成了第一代抗雄激素药物，也称为第一代雄激素受体拮抗剂。
尽管副作用更小，后续研究却发现第一代抗雄激素与环丙孕酮类似，仍能穿过血脑屏障，促进黄体生成素释放，导致血清睾酮升高。此外，在针对转移性前列腺癌的随机试验中，单独使用第一代抗雄激素治疗，虽然在耐受性上优于其他药物或去势手术，但在总生存期和无进展生存期方面并未显示出优势。
尽管存在这些缺陷，第一代抗雄激素的出现仍为治疗策略带来重要补充。对于LHRH激动剂或拮抗剂疗效不足的患者，可联合使用抗雄激素药物，或在初始治疗阶段即采用“LHRH激动剂+抗雄激素”的联合雄激素阻断方案，从而获得更好的治疗效果。
改写去势抵抗性前列腺癌治疗格局
尽管已有上述疗法，大多数前列腺癌患者在治疗后仅能获得数年缓解，随后肿瘤便会产生耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌，这成为最终导致患者死亡的主要原因。在很长一段时间里，这类患者只能依赖多西他赛、卡巴他赛等化疗药物，疗效仍不理想。
进一步研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞大多出现雄激素受体扩增、点突变或剪接变体表达等问题。这意味着并非雄激素信号通路抑制本身无效，而是第一代抗雄激素难以抑制这些变异后的信号通路。更甚的是，长期使用第一代抗雄激素后，部分药物可能从拮抗剂转变为激动剂，反而促进肿瘤进展。这意味着，患者迫切需要新一代抗雄药物。
2010年后，前列腺癌治疗迎来新药爆发期：多个第二代抗雄激素相继上市，彻底改变了去势抵抗性前列腺癌的治疗格局。比如，2011年获FDA批准的Zytiga（abiraterone，阿比特龙）是一种特殊类型的抗雄激素，它不直接作用于雄激素受体，而是通过抑制雄激素合成发挥作用。
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紧随其后，Xtandi（enzalutamide，恩扎卢胺）于2012年获FDA批准。作为新机制的雄激素受体拮抗剂，它不会出现从拮抗剂向激动剂转变的现象，然而高剂量恩扎卢胺存在诱发癫痫的风险，这为后续药物研发提供了重要参考。2018年，Erleada（apalutamide，阿帕他胺）获FDA批准，其更少透过血脑屏障，从而有效降低了癫痫风险。
2019年，Nubeqa（darolutamide，达罗他胺）成为最新获批的二代抗雄激素。该药物对所有已知的雄激素受体突变均保持抑制作用，甚至对导致恩扎卢胺和阿帕他胺耐药的突变也有效，使其成为应对耐药问题的重要工具。
此外，中国NMPA于2022年与2025年分别批准艾瑞恩（瑞维鲁胺）与海纳安（氘恩扎鲁胺）上市，进一步丰富了患者的治疗选择。
“合成致死”机制破局前列腺癌靶向治疗
在过去二十多年中，针对肿瘤特定分子特征的靶向治疗已成为癌症治疗的重要突破。然而，前列腺癌领域在这方面长期进展有限。直到一类基因突变——DNA损伤修复（DDR）基因异常，出现在研发人员的视野中。
在乳腺癌和卵巢癌中，基于“合成致死”原理开发的PARP抑制剂，已被证明对BRCA1/2突变及其他DDR异常有效。研究显示，在晚期前列腺癌患者中，高达11.8%存在DDR种系变异；而在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，约23%携带ATM、CHEK2、BRCA1、BRCA2等DDR基因突变。
这些数据提示，PARP抑制剂或许也能对部分前列腺癌患者产生疗效。
临床研究证实了这一设想。2020年，Lynparza以及Rubraca（rucaparib，芦卡帕利）获得FDA批准，用于治疗携带特定DDR异常的转移性去势抵抗性前列腺癌。2023年，另外两种PARP抑制剂——Talzenna（talazoparib，他拉唑帕利）和Zejula（niraparib，尼拉帕尼）也进入了前列腺癌的治疗领域。
自此，前列腺癌靶向治疗领域不再是一片荒漠。
“不限癌种”免疫疗法造福患者
免疫治疗是近年来深刻改变癌症治疗格局的重要突破之一。早在2010年，前列腺癌领域就迎来了首个免疫疗法——癌症疫苗Provenge（sipuleucel-T）。尽管前列腺癌比许多实体瘤更早拥有免疫治疗选择，但遗憾的是，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂对大多数前列腺癌患者效果有限。然而，对于少数特定分子特征的患者，情况则有所不同。
2017年，FDA划时代地批准了Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的癌症，不限癌种。自此，具备MSI-H/dMMR特征的前列腺癌患者也拥有了新的治疗希望。此后，更多抗PD-1/PD-L1抗体药物，如Jemperli（dostarlimab）、百泽安（tislelizumab，替雷利珠单抗）、恩维达（envafolimab，恩沃利单抗）、普佑恒（pucotenlimab，普特利单抗）等，也相继获批用于MSI-H/dMMR实体瘤的治疗。
虽然MSI-H/dMMR在前列腺癌中较为罕见，但对这部分少数患者而言，免疫治疗无疑带来了全新的生机。
“定点靶向”放疗提供新选择
尽管拥有了更多治疗选择，但转移性去势抵抗性前列腺癌目前仍无法治愈。对于那些历经多种治疗后病情仍持续进展的患者，开发新疗法显得尤为迫切。
科学家将目光聚焦于前列腺特异性膜抗原（PSMA）。作为一种在前列腺癌细胞表面高表达的跨膜酶，PSMA在大多数转移性去势抵抗性前列腺癌患者的转移灶中也广泛存在，因而成为理想的靶向治疗目标。
有了明确的靶点，接下来需要寻找能精准杀伤癌细胞的“箭头”。研究人员此次将希望寄托于放疗。2006年，美国普渡大学的科学家设计出一种高亲和力的PSMA配体，并提出将其与放射性药物连接。2012年，德国研究人员进一步优化了该配体的亲和力，推动了一种全新药物的成型——即结合放射性同位素镥-177的高亲和力PSMA配体。
经过多年临床研究，前列腺癌治疗在2022年迎来又一次变革：FDA批准了首个用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的放射性配体药物Pluvicto（lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，镥[177Lu]-特昔维匹肽）。Pluvicto的获批是放射性配体疗法领域的重大突破，也为那些已用尽传统治疗手段的晚期前列腺癌患者带来了新的希望。
更多新药研发已在路上
尽管各类创新疗法接连出现，极大丰富了前列腺癌患者的治疗选择。但由于发病率高，这类癌症每年仍造成大量死亡。患者仍然需要更优的治疗方案。
令人期待的是，众多创新机制的疗法已在路上。例如前文提到的基于“合成致死”机制的靶向疗法，目前研发管线中约有40款新药，靶点涵盖PARP、EZH2、ATR、PLK1、POLQ、USP1、PRMT5等。此外全球也有40余款放射性配体疗法正在临床阶段探索治疗前列腺癌的潜力，靶点主要为PSMA，还包括SSTR2、GRPR、DLL3、NTSR1、KLK2等。靶向配体形式涵盖小分子、抗体与多肽，所用放射性同位素包括Lu 177、Ac 225、Ga 68、In 111等。
靶向蛋白降解药物（TPD）通过直接降解雄激素受体蛋白，可更深度、持久地抑制该信号通路，有望克服传统雄激素受体拮抗剂耐药性，成为一股新生力量。例如，Arvinas公司开发的第二代雄激素受体靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC®）ARV-766，在早期临床试验中已表现出能够选择性降解野生型和带有临床耐药相关突变的雄激素受体的能力。公开资料显示，目前已有10多款TPD疗法进入临床阶段，用于治疗前列腺癌。
在助力各类疗法从创新概念走向临床验证的过程中，药明康德致力于支持全球客户加速研发进程，凭借CRDMO平台能够“端到端”助力各类分子从发现、到开发，再到生产交付的全过程。以放射性配体药物为例，药明康德综合性的放射性药物发现平台整合了多肽发现和放射性药物开发能力，提供包括多肽合成、螯合剂合成、放射性标记、成像、药理学研究和监管申报支持等完善的服务。一体化平台能够让多个团队并行攻坚、高度协作，帮助合作伙伴快速推动项目进展，节省宝贵的开发时间。在TPD药物开发方面，药明康德已经助力70多种TPD分子进入临床前候选药物（PCC）阶段，10多种已进入后期开发阶段。
展望下一个25年，我们期待与产业同道继续并肩前行，突破更多疾病领域的治疗瓶颈，将更多创新疗法更快带到患者身边。