从精准分层到预后评估，TNBC 新辅助个体化治疗新突破 | SABCS 2025

研究背景

早期 TNBC 患者新辅助化疗后残留浸润性病灶与高复发率及总生存期（OS）缩短密切相关，但病理学完全缓解（pCR）的二元评估（pCR 或非 pCR），因其无法有效反馈部分缓解（PR）或化疗期间肿瘤生物学特性的有利改变，因此与 OS 的相关性存在局限性。基于此，本研究分析了残留浸润性肿瘤病灶中的增殖标志物 Ki67 和 TILs 与患者预后的相关性，以期实现更精准的预后分层。

研究方法

本研究纳入了九项 GBG/AGO-B 试验（GeparTrio，GeparQuattro，GeparQuinto，GeparSixto，GeparSepto，GeparOcto，GeparNuevo，GeparOla，GeparX）中接受蒽环 / 紫杉类药物新辅助治疗的 TNBC 患者。在 3017 名入组的 TNBC 患者中，1505 名患者存在残留浸润性癌（ypT > 0/is），其中 640 名患者的残留肿瘤样本被前瞻性采集，用于评估 TILs 和 Ki67。该研究的主要终点为远处无病生存期（DDFS）和 OS（均采用里程碑分析）。

研究结果

研究显示，在已采集残留肿瘤样本的 640 名患者中，57.6% 处于临床 T2 期，36.9% 为临床淋巴结阳性，61.6% 为 II 期。基线时，93.4% 的肿瘤 Ki67 > 15%（中位数为 51%），TILs 中位数为 20%。治疗后，54% 的残留肿瘤 Ki67 > 15%（中位数 18%），较基线 Ki67 绝对值中位下降 27.5%；残留肿瘤中 TILs 中位数为 20%，较基线中位增加 5%。而与手术时 ypT > 1 的患者相比，ypT1 期患者残留肿瘤 Ki67 水平更低、TILs 水平更高，且该趋势与 ypN 状态无关。

研究根据 Ki67 和 TILs 水平将患者进一步分层，不同亚组的患者 5 年 DDFS 率分别为：Ki67 ≤ 15%/TILs ≥ 50% 组为 83.7%；Ki67 ≤ 15%/TILs 10-50% 组为 66.3%；Ki67 > 15%/TILs > 10% 组为 55.8%；Ki67 > 15%/TILs < 10% 组为 42.4%；5 年 OS 率对应分别为 92.1%、75%、61.5% 和 48%。各组患者间预后存在显著差异，其中残留肿瘤 Ki67 > 15% 的患者 DDFS 率与 OS 均较差（DDFS：HR=1.71，95% CI 1.33-2.21，p<0.0001；OS：HR=2.02，95% CI 1.51-2.71，p<0.0001），而 Ki67 > 15% 且 TILs ≤ 10% 的患者 DDFS（HR=3.62；95% CI：2.00-6.52；p<0.0001）及 OS（HR=7.57；95% CI：3.19-17.94；p<0.0001）最差。

纳入临床和病理肿瘤分期的多变量分析显示，Ki67 和 TILs 联合评估对 DDFS 和 OS 的预测价值仍然显著。残留病灶有限（ypT1, ypN0）的患者预后较好（DDFS：HR=0.33；OS：HR=0.25；p<0.0001），该亚组中残留肿瘤 Ki67 > 15% 与更差 DDFS （HR=1.48，p=0.14）和 OS（HR=1.93，p=0.055）呈相关趋势。二元模型分析证实，Ki67 ≤ 15% 是 DDFS 和 OS 的独立预测因子。ypT1 和 ypN0 患者中，残留肿瘤 Ki67 ≤ 15% 且 TILs ≥ 50% 患者 5 年 DDFS 率（87.5% vs 76.1%）和 OS 率（96.8% vs 82.7%）数值上更优。

研究结论

本研究结果表明，新辅助化疗后残留肿瘤病灶 Ki67 与 TILs 水平联合评估可有效预测 TNBC 新辅助治疗预后，并指导辅助治疗的个体化决策。残留低 Ki67 水平是 DDFS 和 OS 的良好预后指标，尤其联合中-高 TILs 时，患者预后更佳。

研究背景

TNBC 是异质性高、且预后不良的乳腺癌亚型，但新辅助化疗（NACT）后达到 pCR 的患者，预后可得到显著改善。基于此前 III 期 KEYNOTE-522 临床试验结果，含铂化疗联合帕博利珠单抗已被包括《2025 年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》在内的多个国家指南共识确立为 II-III 期 TNBC 的新标准治疗方案，并获美国食品药品监督管理局（FDA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。尽管既往研究显示，卡铂可提高患者 pCR 率，但在 KEYNOTE-522 研究前，该药物并未被广泛纳入 TNBC 新辅助标准治疗方案中，考虑到卡铂存在一定毒性，仍需进一步明确其治疗获益，并探索作为患者治疗反应和生存结局的预后及预测性生物标志物。

研究方法

该研究汇总分析了三项评估早期 TNBC 患者在新辅助治疗中加用卡铂的随机临床试验，包括 BrighTNess（NCT02032277，n=471）、CALGB 40603（NCT00861705，n=351）和 GeparSixto（NCT01426880，n=262）研究。研究人员采用以研究为随机效应的逻辑混合效应回归模型，评估了加用卡铂与 pCR 率之间的相关性，并采用按研究分层的 Cox 比例风险模型评估了卡铂对无事件生存期（EFS）和 OS 的影响，同时探索了胚系 BRCA1（gBRCA1）和 BRCA2 突变状态作为潜在预后生物标志物的疗效预测价值。多变量模型分析中，该研究将年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、gBRCA 突变状态和肿瘤分级作为协变量。此外，研究人员还检验了八种已发表的基因表达特征（IgG、CD4、CD8、B 细胞 -T 细胞协同作用、CD274、Immune1、Hypoxia core、VEGF）在患者预后和疗效预测方面的价值。

研究结果

对汇总数据集（n=1084）的多变量模型分析结果显示，新辅助治疗中加用卡铂与患者 pCR 率提高（OR=1.89，95% CI：1.41–2.55，p<0.001）及 EFS 改善（HR=0.71，95% CI：0.54–0.93，p=0.01）显著相关，但与 OS 无显著关联（HR=0.93，95% CI：0.65–1.31，p=0.66）。此外，在 gBRCA 突变患者亚组（n=137）中，新辅助治疗中加用卡铂也可带来显著的 EFS 获益（HR=0.50，95% CI：0.25-1.00，p = 0.05），但对 pCR 率或 OS 无显著影响。

研究进一步分析八种基因表达特征发现，所有六种免疫相关特征均与更高的 pCR 率相关（p<0.05），其中四种（IgG、CD8、CD274 和 Immune1）还与更优的 EFS 和 OS 相关（p<0.05）。然而，在预测 pCR、EFS 或 OS 获益方面，目前尚无证据表明任何特征与新辅助卡铂治疗之间存在显著的交互作用。当前，识别可能预测新辅助卡铂治疗反应的基因表达特征的全转录组分析正在进行中。

研究结论

总的来说，通过对 BrighTNess、CALGB 40603 和 GeparSixto 临床试验的汇总分析，本研究发现新辅助化疗中加用卡铂可显著改善 TNBC 患者的 pCR 率与 EFS，但未显著提升患者 OS。在 gBRCA 突变患者中，添加卡铂显著改善了 EFS，但未显著提高 pCR 率或 OS。此外，尽管许多免疫相关基因表达特征具有预后价值，但均未能有效预测患者从卡铂治疗中的获益。上述结果进一步支持将新辅助卡铂纳入 II–III 期 TNBC 标准治疗，并进一步凸显了肿瘤免疫微环境在 TNBC 预后评估中的重要性。

研究背景

PARP 抑制剂在携带 gBRCA1/2 或 PALB2 突变的乳腺癌患者中已显示出临床活性。临床前研究表明，PARP 抑制剂可通过激活肿瘤内的促炎性 cGAS/STING 通路促进肿瘤内 CD8⁺ T 细胞的浸润，从而增强 gBRCA 突变肿瘤对免疫治疗的敏感性。此外，术前长期 PARP 抑制剂单药治疗已在部分患者中提升了 pCR 率。TBCRC 056 研究是一项随机 II 期临床试验，旨在评估 PARP 抑制剂尼拉帕利联合抗程序性死亡受体 -1（PD-1）抗体 dostarlimab，作为新辅助治疗方案，在 gBRCA 或 gPALB2 突变、HER2 阴性乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究设置了 TNBC（A 组和 B 组）队列和雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌（C 组）队列。本文报告了 A 组和 B 组的 TNBC 队列的研究结果。

研究方法

研究纳入肿瘤直径 > 1.0 cm，ER-（＜10%）、HER2 阴性的 gBRCA1/2 或 gPALB2 突变患者，并将 TNBC 患者随机分配至：

• A 组：接受尼拉帕利（200 mg，口服，每日一次）联合 dostarlimab（500 mg，静脉输注，每 3 周一次）治疗，持续 18 周（以 3 周为 1 周期）。

• B 组：先接受尼拉帕利单药治疗 3 周，随后接受尼拉帕利联合 dostarlimab 治疗 15 周。

两组患者均在基线和第 3 周时接受肿瘤活检，治疗 18 周后，若患者仍存在残留病灶，则依据主治医师的判断接受手术或额外的术前全身治疗。该临床研究的主要终点为患者的总体 pCR 率（A 组 + B 组）和两组患者从基线至第 3 周的间质 TILs （sTILs）水平的变化。研究共纳入 46 例患者，设定目标 pCR 率为 50%，在 α=0.1 的条件下设定 85% 的统计效能以拒绝「pCR 率 ＜ 30%」的零假设。

研究结果

本研究共纳入 46 名 TNBC 患者，其中 38 名患者为 gBRCA1 突变（82.6%），8 名为 gBRCA2 突变（17.4%），无 gPALB2 突变患者。入组患者的中位年龄为 39.3 岁（范围：24.8-72.8 岁）；84.8% 为白人，6.5% 为黑人，4.3% 为亚裔，8.7% 为西班牙裔。临床分期分布为：I 期 37.0%，II 期 45.7%，III 期 17.4%；多数患者为 ER-（42 例 ER < 1%，4 例 ER 1-10%）。

研究结果显示，共 38 名（82.6%）患者完成了预设的 dostarlimab 治疗，患者平均接受 5.1 个周期治疗，其中 5 名患者提前停用 dostarlimab（3 例因疗效不佳 / 疾病进展，2 例因不可接受的不良事件：肝功能异常、皮疹）。38 名患者（82.6%）完成了 6 个周期尼拉帕利治疗，患者平均接受 5.7 个周期治疗。7 名患者提前停用尼拉帕利（3 例因疗效不佳 / 疾病进展，4 例因不可接受的不良事件：肝功能异常及贫血各 1 例、2 例皮疹）。

安全性方面，尼拉帕利联合 dostarlimab 治疗最常见的 ≥ 2 级不良事件为贫血（26.1%）、疲劳（21.7%）、高血压（15.2%）、甲状腺功能减退（15.2%）和中性粒细胞减少症（15.2%）。最常见的 ≥ 3 级不良事件为贫血（17%）和中性粒细胞减少症（6.5%）。

在所有患者中，23 名患者（50%）在手术时达到 pCR（90% CI：37.1%-62.9%），12 名（26.1%）存在残留病灶（4  名残余肿瘤负荷 [RCB] 分级 -I，5 名 RCB-II，2 名 RCB-III，1 名 RCB 无法计算），11 名（23.9%）接受额外的术前治疗。结果显示，患者总体 pCR 率超过预设有效性阈值，且显著优于零假设。A 组和 B 组的 pCR 率相同（均为 50%），且 A 组 15 名可评估 sTILs 的患者中，sTILs 平均水平从基线的 16% 增至第 3 周的 27.4%，平均增幅 11.4%（p=0.009）；B 组 22 名可评估 sTILs 的患者中，sTILs 平均水平从基线的 19.5% 增至第 3 周的 42.1%，平均增幅 22.7%（p=0.0003）。此外，所有患者中，达到 pCR 的患者其基线 sTILs 水平同样显著高于未达到者（中位数 15% vs 5%，p=0.03）。研究未发现 pCR 率与基线 PD-L1 表达或 ER 完全阴性（ER=0）、ER 低表达（ER-low）间存在显著相关性。

研究结论

总的来说，gBRCA 突变的早期 TNBC 患者接受 18 周的 PARP 抑制剂尼拉帕利联合 dostarlimab 治疗（无论是否包含 3 周的 PARP 抑制剂导入期）后 pCR 率可达 50%，并显著提升治疗早期 sTILs 水平。当前，进一步的相关性研究正在进行，有望帮助识别最适合此类无化疗的靶向治疗方案的 TNBC 患者亚群。

研究背景

NSABP-B59/GBG-96-GeparDouze 试验旨在评估在标准新辅助化疗基础上联用阿替利珠单抗对 TNBC 的疗效。此前 2024 年 SABCS 会议上报告的结果显示，相比对照组，在新辅助化疗中加入阿替利珠单抗并在术后接受阿替利珠单抗维持治疗，并未能显著改善患者 EFS。本研究基于此前 GeparNuevo 试验中的分析，首次报告了 B-59/GBG-96 试验中 TNBC 分子分型及相关基因特征在预测疗效方面的生物标志物分析结果。

研究方法

该研究共评估了 494 份治疗前肿瘤穿刺活检样本，并采用 HTG EdgeSeq 系统检测了 2549 个基因的表达水平。同时，研究人员采用 AIMS 方法和 TNBC 分型法对肿瘤样本进行分型。本研究终点包括 pCR 和 EFS。基于 GeparNuevo 试验的先前评估结果，本研究还采用了一组预定义的基因表达特征，涵盖免疫基因、增殖基因和基质基因。

研究结果

基于经典的 AIMS 分型，该 TNBC 队列的主要亚型为基底样型（70.5%）和 HER2 富集型（23.8%）；采用 TNBC 分型法，则主要亚型为免疫调节型（IM，25.5%）、间质型（M，23.9%）、基底样 1 型（BL1，17.6%）、间质干细胞样型（MSL，15.2%）、基底样 2 型（BL2，10.1%）和雄激素受体型（LAR，7.7%），且各亚型患者的 pCR 率分别为：IM（74.6%）、M（38.1%）、BL1（58.6%）、MSL（46.7%）、BL2（54.0%）和 LAR（21.1%）。其中，IM 型患者在阿替利珠单抗组与安慰剂组中 pCR 率相近（76.2% vs 73.0%），而在阿替利珠单抗组中，BL2 型（60.8% vs 48.2%）和 LAR 型（31.3% vs 13.6%）的pCR 率在数值上有所提升。Kaplan-Meier 分析结果显示，六种 TNBC 亚型患者的 EFS 存在显著差异，详细 EFS 数据将在后续报告中展示。

研究进一步分析了基于 GeparNuevo 试验中的 126 个基因的预定义基因集（重点关注免疫、增殖和基质基因），结果显示，大多数免疫与增殖相关基因的表达在两个治疗组中均与 pCR 率显著相关。而在 EFS 分析中，包括 HLA-A、HLA-B 及 IL6R 在内的免疫基因特征仅在阿替利珠单抗组中具有显著预后价值（其中 IL6R 的交互作用检验呈阳性，交互 p 值为 0.017）。而在对 pCR 和 EFS 两个终点的联合分析中，免疫基因的高表达也与更好的治疗反应及生存结局呈正相关，而基质基因的高表达则与治疗反应下降及生存较差相关。

研究结论

本研究揭示了在新辅助免疫化疗背景下，不同分子亚型的 TNBC 患者在 pCR、EFS 方面的显著异质性，并证实了基质、免疫及增殖相关基因对 TNBC 患者新辅助免疫联合化疗疗效预测的重要价值。此外，pCR 预测基因与 EFS 预后基因的相似性表明，免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用在安慰剂组中同样具有相关性，而部分免疫基因表达仅在阿替利珠单抗组中表现出显著预后价值，提示作为潜在生物标志物，其预测价值值得进一步验证。

总的来说，以上四项研究揭示了 TNBC 治疗疗效评估及患者精准分层领域的新进展。在预后评估方面，残留病灶中 Ki67 与 TILs 的联合分析可实现对患者预后的精准分层，其中低 Ki67（≤15%）与高 TILs（≥50%）的患者生存率显著更优。新辅助治疗方案中添加卡铂被证实可显著提升患者 pCR 率并改善 EFS，尤其在 gBRCA 突变患者中获益更为明确。此外，PARP 抑制剂尼拉帕利联合免疫治疗在 gBRCA 突变 TNBC 患者中同样展现出令人鼓舞的疗效，pCR 率达 50%，并显著提升了治疗早期的 TILs 水平。而基于基因表达的分型研究则为进一步证实，IM TNBC 患者对新辅助免疫化疗的反应最佳，而基质基因高表达则提示此类 TNBC 亚型潜在的治疗耐药。综上所述，上述研究成果为 TNBC 的精准治疗提供了坚实的循证依据，并有望在未来的临床实践中推动个体化治疗策略的进一步优化。

整理：丁香园；

题图：丁香园创意团队