编者按：高血脂是心血管疾病及相关死亡的重要风险因素。世界心脏联盟（WHF）指出，全球约39%的成年人胆固醇水平过高，每年数百万人因此死亡。近年来，寡核苷酸等创新疗法正逐步改变高脂血症的治疗方式，有望实现每3至6个月注射一次，即可长期稳定降脂。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括高血脂在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
在现代社会，心血管疾病（CVD）依然是威胁全球健康的重要杀手。世界卫生组织数据显示，每年约有1790万人因CVD去世。而高血脂是CVD及相关死亡的重要风险因素，其包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症等类型。
健康情况下，脂质（包括胆固醇、甘油三酯、磷脂与脂肪酸）是生命活动不可或缺的组成部分，与细胞膜稳定、激素合成、能量储存密切相关。然而，当脂质运输与代谢出现异常，就会转变为促进动脉炎症与血管损伤的“危险分子”。
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由于脂质不溶于水，人体需要“运输载体”——脂蛋白来完成脂质的分布与回收。其主要包括高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），它负责回收组织多余胆固醇，被称为“好胆固醇”；低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）则用于将胆固醇运输到全身组织，被称为“坏胆固醇”。
LDL-C一旦含量过多或被氧化，就会被血管壁的巨噬细胞吞噬并形成“泡沫细胞”，从而成为血管粥样硬化斑块的起点。以家族性高胆固醇血症（FH）为例，这类患者的LDL-C受体编码基因或PCSK9等基因发生了突变，导致血液胆固醇水平持续异常过高。FH患者从儿童时期就开始形成动脉粥样硬化。
打开降血脂的大门
大约在20世纪初，科学家就已经关注并开始研究胆固醇。1901年，德国化学家阿道夫·温道斯（Adolf Windaus）对胆固醇和相关类固醇结构进行了研究和测定。1904年，德国病理学家费利克斯·马尔尚（Felix Marchand）首次提出“动脉粥样硬化”的概念。
后续数十年的相关研究为理解胆固醇的生理机制奠定了重要基础，直到20世纪50年代，科学家明确了“坏胆固醇”是引起冠心病的主要原因。同一时期，胆固醇的生物合成研究也取得重大进展。
1973 年，日本科学家远藤章从“桔青霉”中分离出具有降胆固醇活性的天然化合物 ML-236B（后续也称为美伐他汀），这是世界上首个被发现的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。这种酶是合成胆固醇的关键限速酶，因此ML-236B可以有效减少胆固醇的生成。
这一发现首次证明了可以通过抑制胆固醇合成通路来降脂。然而，由于在后期试验中出现毒性问题，ML-236B 本身并未继续开发上市。但它的出现为他汀类药物研发奠定了基础，推动了他汀类药物的诞生。
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1979 年，远藤章又从一种红曲霉菌中分离出另一种结构与 ML-236B极为相似的天然 HMG-CoA 还原酶抑制剂。几乎在同一时期，默沙东的科研团队也从另一种真菌中分离得到了相同的化合物——这个化合物后来被命名为洛伐他汀。经过进一步研发，洛伐他汀最终由默沙东推动上市，并于1987年获得美国FDA批准，以商品名 Mevacor（美伐克）投入临床应用，成为全球首个获批的他汀类药物。
从20世纪90年代到21世纪初期，又有一系列他汀类药物相继问世。其中，第一代产品洛伐他汀直接来源于天然产物；而第二代产品辛伐他汀、普伐他汀是第一代的衍生物；第三代产品氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀则属于人工合成的他汀类药物。相对来说，第三代他汀降脂效果更好，半衰期更长且肝肾毒性更低。
他汀类药物的问世，在人类ASCVD防治史上具有里程碑式的意义。据统计，他汀类药物能够显著降低“坏胆固醇”含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。
更多降血脂创新疗法
在他汀类药物之后，胆固醇吸收抑制剂、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂、小干扰RNA（siRNA）疗法等新一代降脂疗法相继出现在降脂药的舞台上。
21世纪初期，以依折麦布为代表的选择性胆固醇吸收抑制剂问世，为降胆固醇药物的联合应用提供了新方案。这类药物可作用于肠道和肝细胞表面的NPC1L1受体，选择性地抑制胆固醇的吸收，从而降低血液的胆固醇量。
另外，PCSK9抑制剂成为了更长效、更安全的新兴药物之一。无论之前是否使用过他汀类药物治疗，这类疗法均能将LDL-C水平持续降低50%~70%。
而之所以这类抑制剂如此有效，是因为PCSK9基因的活跃表达会促进低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，从而降低肝脏清除血液中胆固醇的能力。当抑制剂发挥作用后，就能保留更多的LDLR参与清除“坏胆固醇”。
目前，已经有注射型的PCSK抑制剂供选择，例如Repatha（依洛尤单抗，Evolocumab）、Praluent（阿利西尤单抗，Alirocumab）以及siRNA类型的Leqvio（英克司兰，Inclisiran）。
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此外在今年4月，在Drug Hunter发布的2024年度明星分子榜单中，阿斯利康（AstraZeneca）在研的口服PCSK9抑制剂AZD0780入选。AZD0780的首个人体临床试验结果显示，在未经治疗的高胆固醇血症患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治疗的基础上，显示出52%的LDL-C水平显著下降，与基线相比患者的LDL-C总体下降幅度达78%。目前AZD0780处于2期临床开发阶段。
除此之外，在寡核苷酸药物研发领域，还有多款针对其他胆固醇代谢靶点的siRNA和反义寡核苷酸（ASO）疗法正处于后期临床开发阶段。
这类药物通过在mRNA水平干预与胆固醇代谢相关蛋白的表达，仅需每3或6个月注射一次，便可显著降低LDL-C水平。它们普遍具有长效性，可显著简化患者的血脂管理流程，提高治疗依从性。
今年，这一领域迎来了多项进展。例如Arrowhead Pharmaceuticals的siRNA疗法plozasiran的新药申请已经获得美国FDA受理，该疗法通过下调载脂蛋白C-III（APOC3）表达，来降低甘油三酯水平；礼来公司公布其siRNA疗法lepodisiran的一项2期研究数据，显示在血清脂蛋白浓度较高的患者中，该产品可有效降低脂蛋白浓度，效果维持至少1年；安进（Amgen）公布了其靶向载脂蛋白A（ApoA）的siRNA疗法olpasiran的2期临床数据，显示每12周给药一次，高剂量组在治疗36周时脂蛋白降低超90%。
一体化平台助力降脂新药研发
目前，在寡核苷酸降脂疗法中，递送技术的发展发挥着重要作用。例如在目前在研的寡核苷酸降脂疗法中，大多采用GalNAc偶联技术。GalNAc是半乳糖的氨基糖衍生物，可与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）高亲和力结合，促进药物的细胞内吞。
当下一些研究会尝试将GalNAc直接偶联至寡核苷酸片段本身，以提高稳定性和细胞摄取效率；也有部分碱基编辑疗法将GalNAc修饰在脂质纳米颗粒（LNP）表面，以增强递送系统的组织特异性。
今年发表在Nature Medicine上的文章指出，基于GalNAc偶联递送技术的寡核苷酸和碱基编辑的胆固醇和血脂控制手段的涌现，有望为医生提供一系列灵活的治疗选择，从每日服用的药片，到只需几个月一针的注射疗法，以及潜在一次性的碱基编辑疗法。
随着技术不断成熟，GalNAc偶联药物的合成与工艺开发日益复杂。药明康德旗下独特的CRDMO平台WuXi TIDES，围绕GalNAc分子及偶联物建立了一体化服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期。例如，WuXi TIDES团队在合成GalNAc分子方面拥有丰富经验，已合成100多种GalNAc分子及其衍生物。
展望未来，更多创新疗法的出现，将有望为治疗高脂血症开辟全新路径——在减少给药频次的基础上，进一步实现长期甚至永久的降脂效果，造福全球高血脂患者。展望未来药明康德旗下，WuXi TIDES也将持续基于其一体化CRDMO平台，助力合作伙伴加快将科学创新转化为新药、好药，造福全球病患。更多创新疗法的出现，将有望为治疗高脂血症开辟全新路径——在减少给药频次的基础上，进一步实现长期甚至永久的降脂效果，造福全球高血脂患者。
参考资料：
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