人表皮生长因子受体 2（HER2）作为非小细胞肺癌（NSCLC）的重要驱动基因，其异常激活形式主要包括基因突变、扩增和蛋白过表达[1]。在中国 NSCLC 患者中，HER2 变异约占 2.8% ～ 15.4%。其中，HER2 突变可直接激活下游信号通路，增强肿瘤侵袭性；而 HER2 过表达则通过蛋白水平升高放大信号传导，与化疗耐药、免疫疗效欠佳及预后不良密切相关[1-4]。
长期以来，HER2 变异晚期 NSCLC 患者缺乏针对性靶向药物，临床多沿用驱动基因阴性患者的治疗方案，然而其疗效十分有限，二线化疗的客观缓解率（ORR）仅约 10%，中位无进展生存期（PFS）仅 4.3 个月，生存期明显短于 EGFR、ALK 等经典驱动基因阳性患者[5-6]。
近年来抗体药物偶联物（ADC）发展迅速，2024 年 10 月，基于中国桥接研究DESTINY-Lung05（DL05）[7]的积极数据，国家药品监督管理局正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于既往接受过至少一种系统治疗的 HER2 突变不可切除或转移性 NSCLC 的治疗，标志着我国 HER2 突变晚期 NSCLC 正式迈入精准治疗时代。
北京健康促进会特邀郑州大学第一附属医院李醒亚教授，结合 2025 年世界肺癌大会（WCLC）发布的 DL05 最终分析及全球研究布局，深入探讨 T-DXd 在 HER2 变异 NSCLC 中的临床价值与未来方向。
DL05 研究最终分析：OS 突破 21 个月，确立长生存新标杆
DL05[7]作为 DL02 的中国桥接研究，旨在验证 T-DXd 在中国 HER2 突变 NSCLC 人群中的疗效与安全性一致性。该研究纳入了 72 例既往接受过至少一线治疗后疾病进展的 HER2 突变（经确认的 HER2 第 19 或 20 外显子突变）转移性非鳞状 NSCLC 患者，接受 T-DXd 5.4 mg/kg 每 3 周一次（Q3W）方案治疗。
在数据截止时（中位随访 20.2 个月），DL05 研究的最终分析结果显示，由独立中央评审（ICR）评估的确认 ORR 达到 56.9%，研究者评估的 ORR 为 59.7%，疾病控制率（DCR）高达 91.7%，中位 PFS 为 9.9 个月[7]。尤为引人瞩目的是，中位总生存期（OS）达到 21.0 个月（95%CI：17.5 ~ 未达到），创下中国 HER2 突变 NSCLC 后线治疗的生存新纪录，相较于传统化疗实现生存期的跨越式提升，确立了 T-DXd 在该人群中的生存新标杆。
图 1. DL05 研究的 OS 结果
亚组分析进一步揭示，T-DXd 在不同 HER2 激酶结构域突变亚型中均展现出广泛且持久的抗肿瘤活性。尤其在 G776delinsVC、L755P、I767M 等突变亚组中，ORR 高达 71.4%。
更重要的是，基于 DL01/02 的汇总分析[8]显示，在 HER2 突变合并脑转移患者中，T-DXd（5.4 mg/kg）的颅内 ORR（IC-ORR）达 50%，且疗效不受既往是否接受脑部治疗（放疗或手术）的影响。与之呼应，DL05 研究中 ICR 评估的中位中枢神经系统 PFS（CNS-PFS）达 15.5 个月，进一步夯实了 T-DXd 对颅内病灶的持续控制能力，为这一高危人群提供了重要的治疗选择。
安全性方面，DL05 研究未出现新的安全信号，整体安全性特征与全球研究一致，再次验证了 T-DXd 在长期治疗中的良好耐受性。
总体而言，与全球 II 期 DL02[9]研究结果（中位 OS 19.0 个月，中位 PFS 10.0 个月，ORR 50.0%）相比，DL05 研究最终分析在关键疗效终点上展现出高度一致性甚至更优趋势，奠定了其在中国 HER2 突变 NSCLC 患者二线治疗中的核心地位。
HER2 过表达 NSCLC 人群：从无药可用到单药获批与联合探索
在 HER2 过表达 NSCLC 人群中，长期以来缺乏有效的靶向治疗方案。既往研究显示，曲妥珠单抗联合化疗、T-DM1（曲妥珠单抗-恩美坦新）等抗 HER2 策略的疗效有限，ORR 普遍低于 20%，生存获益不显著，远未满足临床需求[10-11]。
单药疗效获多项研究力证，开启靶向治疗新时代
全球 II 期 DL01 研究[12]首次验证了 T-DXd 在该人群中的疗效。研究纳入 HER2 IHC 2+ 或 3+ 的经治 NSCLC 患者，结果显示 T-DXd（5.4 mg/kg Q3W）治疗的总体 ORR 为 34.1%，中位 PFS 为 6.7 个月，OS 为 11.2 个月；其中 IHC 3+ 亚组的疗效更优，ORR 达 52.9%，中位 PFS 为 7.5 个月，OS 为 12.5 个月。
图 2：DL01 研究的 PFS 结果
与此同时，DESTINY-PanTumor02[13]研究在多种 HER2 过表达（IHC 3+）实体瘤（包括 NSCLC）中验证了 T-DXd 的广谱抗肿瘤活性。该研究的 IHC 3+ 人群 ORR 达 61.3%，中位 PFS 为 11.9 个月，OS 为 21.1 个月，为 T-DXd 在 HER2 过表达实体瘤的「跨瘤种疗效一致性」提供了重要依据。
基于 DL01 与 DESTINY-PanTumor02 等关键研究证据，2024 年 4 月，美国 FDA 批准 T-DXd 用于 HER2 过表达（IHC 3+）经治实体瘤（包括NSCLC），同年更新的《NCCN NSCLC 临床实践指南》[14]也将 T-DXd 纳入 HER2 IHC 3+ 不可切除或转移性 NSCLC 的二线治疗推荐方案（无论既往是否接受过免疫治疗），标志着该人群从「无药可用」迈入「精准靶向」的新时代。
在 DL01 研究的基础上，DESTINY-Lung03（DL03）[15]研究进一步评估了 T-DXd 在 HER2 过表达 NSCLC 中单药或联合免疫治疗的疗效与安全性。初步公布的结果显示，T-DXd 单药在 IHC 3+ 和 IHC 2+ 亚组中的 ORR 分别达到 56.3% 和 35%，中位 PFS 分别为 6.9 个月和 8.2 个月，中位 OS 分别为 16.4 个月和 17.1 个月[15]，疗效与 DL01 研究一致且安全性良好，未出现新的安全信号。
表 1. DL03 研究中不同 HER2 表达状态的疗效数据
联合策略进一步探索，拓展治疗新路径
另一方面，T-DXd 的联合治疗也正逐步向前线探索。DS8201-A-U106 研究[16]评估了 T-DXd 联合帕博利珠单抗在未接受过免疫治疗且未用过 HER2 靶向药物的 HER2 表达（IHC 1+，2+ 和 3+）或突变 NSCLC 患者中的疗效与安全性。
中期分析数据显示，在未接受过免疫治疗的 HER2 表达 NSCLC 患者中（队列 3；n = 22），由 ICR 确认的 ORR 达 54.5%，中位缓解持续时间（DOR）20.2 个月，中位 PFS 为 15.1 个月。而在初治患者中（队列 3；n = 8），联合治疗的疗效进一步提升，ORR 高达 62.5%，中位 PFS 延长至 23.5 个月。该研究初步表明，T-DXd 联合免疫疗法在 HER2 表达NSCLC 一线治疗中具有重要潜力，为优化前线治疗路径提供了新方向。
图 3：DS8201-A-U106 研究中 ICR 评估的疗效结果
全球 III 期研究布局：从突变到过表达的双线并进
随着 T-DXd 在 HER2 突变及过表达人群后线治疗中研究证据的不断积累，其向一线治疗阶段的拓展已成为全球研究的重要方向。
在 HER2 突变 NSCLC 领域，全球 III 期 DESTINY-Lung04（DL04） 研究[17]正在头对头比较一线 T-DXd（5.4 mg/kg）与含铂化疗（±培美曲塞）在未经系统治疗的 HER2 突变非鳞状 NSCLC 患者中的疗效与安全性。该研究旨在验证 T-DXd 能否实现从「后线确立」向「一线替代」的关键跨越，有望为 HER2 突变 NSCLC 建立新的标准治疗模式。
图 4. DL04 研究设计图
在 HER2 过表达人群中，全球 III 期 DESTINY-Lung06（DL06） 研究正在评估一线 T-DXd 联合免疫治疗（帕博利珠单抗）与标准免疫联合化疗在 HER2 过表达（PD-L1 TPS < 50%）、不可切除或转移性非鳞状 NSCLC 患者中的疗效与安全性，以探索该人群的最佳一线治疗策略。此外，DL03 研究的第二部分也正在推进，进一步评估 T-DXd 联合度伐利尤单抗 ± 化疗在晚期或转移性 HER2 过表达非鳞状 NSCLC 患者中的安全性和耐受性。
图 5. DL06 研究设计
这一系列研究的持续探索，推动 T-DXd 实现由后线向一线的战略前移。随着多项关键 III 期研究的不断成熟，DESTINY-Lung 系列研究正为 HER2 变异 NSCLC 构建系统化的循证框架，为 ADC 在 HER2 变异 NSCLC 中的应用提供更多依据。
专家点评｜李醒亚教授
HER2 变异 NSCLC 因其临床异质性强、传统治疗方案效果有限，一直是临床治疗的难点。近年来，以 T-DXd 为代表的 ADC 的突破，显著改善了这类患者的生存预后，逐步重塑了 HER2 变异 NSCLC 的治疗格局。
其中，DL05 研究的最终分析结果具有里程碑意义。T-DXd 将中国 HER2 突变晚期 NSCLC 患者的中位 OS 提升至 21.0 个月，达到传统化疗甚至部分免疫治疗方案难以企及的高度，确立了其在中国人群中的稳定获益与安全性。尤其令人印象深刻的是，T-DXd 在脑转移患者中也展现出强大的颅内活性，中位 CNS-PFS 达 15.5 个月，对伴随脑转移这一临床难题的患者而言，无疑是重要的治疗突破。基于 DL05 与全球 DL02 研究的卓越数据，T-DXd 已被《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2025 版）》[18]列为晚期 HER2 突变 NSCLC 二线治疗目前唯一的 I 级推荐方案。
图 6.《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2025 版）》推荐
在 HER2 过表达人群中，DL01 研究首次证实了 T-DXd 在 IHC 2+/3+ 患者中单药治疗的疗效。随后的 DL03 研究不仅在不同 IHC 表达亚组中证实了 T-DXd 单药疗效与 DL01 研究结果一致，更在此基础上进一步探索了其与免疫治疗的联合策略。与此同时，DS8201-A-U106 研究的中期分析也进一步展示了 T-DXd 与免疫治疗在 HER2 表达 NSCLC 一线阶段的应用潜力，为后续联合策略的临床应用提供了初步依据。
总体来看，从 DL05 的生存突破，到 DL01 与 DL03 等研究不断拓展 HER2 过表达人群，再到 DL04 与 DL06 等全球 III 期研究的持续推进，T-DXd 在 HER2 突变与过表达两类患者的全程治疗阶段均有广泛布局。
精准检测是精准治疗的前提，2025 版 CSCO 指南已对 HER2 检测进行了重要更新：其中 HER2 突变被提升至 I 级推荐，并首次将 HER2 过表达纳入检测建议，为临床治疗提供了更明确的依据。未来应积极推进 HER2 变异检测的常规化与精准化，结合二代测序（NGS）与 IHC 实现全面分子分型，使更多人群从 HER2 靶向治疗中获益。同时期待随着 T-DXd 等创新药物的临床证据不断积累，推动 HER2 变异 NSCLC 的治疗水平迈向新高度。
李醒亚 教授
教授、博士、博士生导师
美国康州大学博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主委
中国医药教育学会肿瘤化疗专业委员会副主委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
河南省卫生科技领军人才
河南省呼吸与危重症学会肺癌专科分会主任委员
河南省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
本内容来自于北京健康促进会的“肺癌精准医疗交流会”系列学术会议项目；感谢第一三共支持
内容策划：方程
项目审核：吕雪
参考文献